Interakcje z lekami i innymi produktami leczniczymi

Midazolam, substancja czynna preparatu Buccolam, ulega metabolizmowi za pośrednictwem enzymu CYP3A4. Substancje hamujące lub pobudzające ten enzym mogą istotnie wpływać na stężenie midazolamu w osoczu i jego działanie kliniczne, co wymaga odpowiedniego dostosowania dawki lub szczególnego monitorowania pacjenta¹.

Interakcje farmakokinetyczne z substancjami wpływającymi na CYP3A4 są bardziej nasilone przy podaniu doustnym midazolamu w porównaniu do podania na śluzówkę jamy ustnej, ponieważ enzymy CYP3A4 są również obecne w górnej części przewodu pokarmowego. Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej zmienia się jedynie klirens ogólnoustrojowy².

Leki hamujące enzym CYP3A4

Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej pojedynczej dawki midazolamu, wpływ na maksymalne działanie kliniczne z uwagi na hamowanie CYP3A4 będzie niewielki, natomiast czas działania może być wydłużony. Dlatego podczas stosowania midazolamu z substancją hamującą CYP3A4, nawet po podaniu pojedynczej dawki, zaleca się uważne monitorowanie działania klinicznego oraz parametrów życiowych³.

Przeciwgrzybicze produkty lecznicze (azole)

• Ketokonazol – zwiększa 5-krotnie stężenia midazolamu w osoczu po podaniu dożylnym, a końcowy okres półtrwania wydłuża się około 3-krotnie
• Worikonazol – zwiększa 3-krotnie ekspozycję na midazolam podany dożylnie, okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększa się prawie 3-krotnie
• Flukonazol i itrakonazol – oba zwiększają stężenie midazolamu podanego dożylnie 2-3-krotnie, co wiąże się ze zwiększeniem końcowego okresu półtrwania odpowiednio 2,4-krotnie dla itrakonazolu i 1,5-krotnie dla flukonazolu
• Posakonazol – zwiększa około 2-krotnie stężenie midazolamu w osoczu po podaniu dożylnym

⁴

Antybiotyki makrolidowe

• Erytromycyna – zwiększa stężenie midazolamu w osoczu około 1,6-2-krotnie po podaniu dożylnym, co wiąże się z 1,5-1,8-krotnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania
• Klarytromycyna – zwiększa stężenie midazolamu w osoczu ponad 2,5-krotnie po podaniu dożylnym, co wiąże się z 1,5-2-krotnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania

⁵

Inhibitory proteazy HIV

Jednoczesne podawanie z inhibitorami proteaz (np. sakwinawirem i innymi inhibitorami proteazy HIV) może powodować znaczne zwiększenie stężenia midazolamu. Po podaniu z rytonawirem połączonym z lopinawirem, stężenie midazolamu w osoczu po podaniu dożylnym zwiększa się 5,4-krotnie, co wiąże się z podobnym zwiększeniem końcowego okresu półtrwania⁶.

Antagoniści kanału wapniowego

Diltiazem i werapamil zmniejszają klirens midazolamu oraz innych benzodiazepin, co może nasilać ich działanie⁷. Po pojedynczej dawce diltiazemu stężenie midazolamu podanego dożylnie w osoczu zwiększa się o około 25%, a końcowy okres półtrwania wydłuża się o 43%⁸.

Produkty lecznicze stosowane w leczeniu choroby wrzodowej

Cymetydyna, ranitydyna i omeprazol zmniejszają klirens midazolamu oraz innych benzodiazepin, co może nasilać ich działanie⁹.

Leki pobudzające enzym CYP3A4

Ryfampicyna

Ryfampicyna podawana w dawce 600 mg na dobę przez 7 dni zmniejsza stężenie midazolamu w osoczu po podaniu dożylnym o około 60%. Końcowy okres półtrwania zmniejsza się o około 50-60%¹⁰.

Zioła – Dziurawiec

Dziurawiec zmniejsza stężenia midazolamu w osoczu o około 20-40%, czemu towarzyszy zmniejszenie końcowego okresu półtrwania o około 15-17%. Działanie pobudzające CYP3A4 może się różnić, w zależności od właściwości wyciągu z dziurawca¹¹.

Inne interakcje farmakokinetyczne

• Fentanyl – może zmniejszać klirens midazolamu
• Atorwastatyna – wykazano 1,4-krotne zwiększenie stężenia midazolamu w osoczu po podaniu dożylnym
• Ksantyny – przyspieszają metabolizm midazolamu i innych benzodiazepin
• Sok grapefruitowy – zmniejsza klirens midazolamu oraz nasila jego działanie

¹²

Interakcje farmakodynamiczne z innymi produktami leczniczymi

Jednoczesne podawanie midazolamu z innymi produktami leczniczymi uspokajającymi/nasennymi i działającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy może powodować nasiloną sedację oraz depresję oddechową¹³.

Leki działające na ośrodkowy układ nerwowy

• Opioidy – stosowane jako produkty lecznicze przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu zastępczym
• Przeciwpsychotyczne produkty lecznicze
• Inne benzodiazepiny – stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne
• Barbiturany
• Propofol, ketamina, etomidat – produkty lecznicze o działaniu znieczulającym
• Produkty lecznicze przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym
• Starsze produkty lecznicze przeciwhistaminowe – działające jako antagoniści receptora H1
• Działające ośrodkowo przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze

¹⁴

Specyficzne interakcje farmakodynamiczne

• Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze – jednoczesne podawanie może powodować zwiększoną sedację, depresję oddechową lub sercowo-naczyniową. Midazolam może wchodzić w interakcję z innymi produktami metabolizowanymi w wątrobie, np. z fenytoiną, wzmacniając ich działanie
• Produkty zwiotczające mięśnie (np. baklofen) – midazolam może wzmacniać działanie środków zwiotczających mięśnie, co nasila działanie hamujące na OUN
• Nabilon – jednoczesne podawanie może powodować zwiększoną sedację lub depresję oddechową i sercowo-naczyniową
• Lewodopa – midazolam może powodować hamowanie działania lewodopy
• Wziewne anestetyki – midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych anestetyków

¹⁵

Interakcje z alkoholem

Alkohol (w tym produkty lecznicze zawierające alkohol) może znacząco nasilać działanie uspokajające midazolamu. Należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu w przypadku stosowania midazolamu¹⁶.

Mechanizm tej interakcji opiera się na synergistycznym działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy. Alkohol etylowy, podobnie jak midazolam, wywiera działanie hamujące na OUN poprzez modulację receptorów GABA. Jednoczesne stosowanie obu substancji może prowadzić do:

• Nadmiernej sedacji – pogłębienie stanu senności i obniżenie czujności
• Depresji oddechowej – niebezpieczne spowolnienie lub zaburzenia rytmu oddychania
• Zaburzeń świadomości – od zamroczenia po głęboką utratę przytomności
• Upośledzonej koordynacji ruchowej – zwiększone ryzyko upadków i urazów
• Zaburzeń kardiorespiracyjnych – hipotensja, bradykardia

Szczególnie niebezpieczne jest to połączenie u dzieci i niemowląt, gdzie działanie produktów hamujących CYP3A4 może być większe, ponieważ część dawki podana na śluzówkę jamy ustnej jest prawdopodobnie połknięta i wchłonięta z przewodu pokarmowego¹⁷.

Tabela interakcji lekowych

Uwagi specjalne dotyczące interakcji

U niemowląt działanie produktów hamujących CYP3A4 może być większe, ponieważ część dawki podana na śluzówkę jamy ustnej jest prawdopodobnie połknięta i wchłonięta z przewodu pokarmowego. Interakcje z innymi produktami leczniczymi midazolamu podanego na śluzówkę jamy ustnej prawdopodobnie są podobne do tych obserwowanych po podaniu dożylnym midazolamu, a nie po podaniu doustnym¹⁸.