Właściwości farmakokinetyczne – Buccolam 10 mg/2 ml

Właściwości farmakokinetyczne
Buccolam 10 mg/2 ml

Midazolam w postaci roztworu do stosowania na śluzówkę jamy ustnej (BUCCOLAM) wykazuje zróżnicowane właściwości farmakokinetyczne zależne od wieku pacjenta oraz drogi podania. U dzieci dawki od 2,5 mg (3 mies. – 1 rok) do 10 mg (10–18 lat) generują wartości AUC_0-inf w zakresie 168–259 ng·h/ml oraz C_max od 71 do 148 ng/ml, przy czym u dorosłych (>18 lat) dawka 10 mg daje AUC_0-inf średnio 259 ng·h/ml i C_max 71 ng/ml. Midazolam charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z maksymalnym stężeniem w osoczu osiąganym w ciągu 30 minut, z biodostępnością około 75% u dorosłych i 87% u dzieci z ciężką malarią i drgawkami. Lek jest wysoce lipofilny, z objętością dystrybucji 5,3 l/kg i silnym wiązaniem z białkami osocza (96-98%), co ma znaczenie kliniczne u pacjentów z hipoalbuminemią. Metabolizm odbywa się głównie w wątrobie przez CYP3A4, z alfa-hydroksymidazolamem jako głównym metabolitem, którego stężenia są wyższe u dzieci (stosunek metabolit/lek 0,46) niż u dorosłych (0,28). Eliminacja obejmuje klirens osoczowy 30 ml/kg/min u dzieci, z okresem półtrwania fazy eliminacji wynoszącym 204 minuty, a wydalanie następuje głównie przez nerki (60-80%) w postaci sprzężonego metabolitu, z niezmienionym lekiem poniżej 1%.

Wskazania

Substancja czynna

midazolam

Kategoria leku

Właściwości farmakokinetyczne midazolamu

Midazolam w postaci roztworu do stosowania na śluzówkę jamy ustnej (BUCCOLAM) charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które różnią się w zależności od wieku pacjenta i drogi podania. Szczegółowa charakterystyka tych właściwości ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji terapii przeciwdrgawkowej¹.

Parametry farmakokinetyczne u dzieci i dorosłych

Badania farmakokinetyczne populacji wykazały znaczące różnice w parametrach farmakokinetycznych midazolamu w zależności od wieku pacjenta. Wartości te zostały szczegółowo określone dla wszystkich grup wiekowych od 3 miesięcy do wieku dorosłego².

Dawka	Wiek	Parametr	Średnia	Odchylenie standardowe (SD)
2,5 mg	3 mies. <1 rok	AUC_0-inf (ng·h/ml)	168	98
2,5 mg	3 mies. <1 rok	C_max (ng/ml)	104	46
5 mg	1 rok <5 lat	AUC_0-inf (ng·h/ml)	242	116
5 mg	1 rok <5 lat	C_max (ng/ml)	148	62
7,5 mg	5 lat <10 lat	AUC_0-inf (ng·h/ml)	254	136
7,5 mg	5 lat <10 lat	C_max (ng/ml)	140	60
10 mg	10 lat <18 lat	AUC_0-inf (ng·h/ml)	189	96
10 mg	10 lat <18 lat	C_max (ng/ml)	87	44
10 mg	>18 lat	AUC_0-inf (ng·h/ml) (n=22)	259	62
10 mg	>18 lat	C_max (ng/ml) (n=22)	71	29

Analiza danych farmakokinetycznych wskazuje, że dawka 10 mg u dorosłych prowadzi do podobnej ekspozycji jak we wszystkich grupach wiekowych populacji pediatrycznej przy odpowiadających im dawkach terapeutycznych³.

Wchłanianie

Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej midazolam wykazuje bardzo szybkie wchłanianie. Proces wchłaniania charakteryzuje się następującymi parametrami:

Natychmiastowe wchłanianie po aplikacji na śluzówkę jamy ustnej
Maksymalne stężenie w osoczu osiągane w ciągu 30 minut
Całkowita biodostępność u dorosłych wynosi około 75%
Biodostępność u dzieci z ciężką postacią malarii i drgawkami szacowana na 87%

Wyższa biodostępność u dzieci w porównaniu do dorosłych może mieć istotne znaczenie kliniczne w doborze odpowiedniej dawki⁴.

Dystrybucja

Midazolam charakteryzuje się wysoką lipofilnością i podlega szerokiej dystrybucji w organizmie. Kluczowe parametry dystrybucji obejmują:

Objętość dystrybucji w fazie stacjonarnej po podaniu na śluzówkę jamy ustnej: 5,3 l/kg
Wiązanie z białkami osocza: 96-98%, głównie z albuminami
Penetracja do płynu mózgowo-rdzeniowego: wolna i w nieznacznym stopniu
Przenikanie przez barierę łożyskową: wolne do krążenia płodowego
Wydzielanie do mleka ludzkiego: w niewielkich ilościach

Wysokie wiązanie z białkami osocza ma znaczenie w przypadku pacjentów z hipoalbuminemią, gdzie może dochodzić do zwiększenia frakcji wolnego leku⁵.

Metabolizm

Midazolam podlega prawie całkowitej biotransformacji, z charakterystycznymi różnicami między dziećmi a dorosłymi:

Frakcja dawki metabolizowana w wątrobie: 30-60%
Główny szlak metaboliczny: hydroksylacja przez izozym cytochromu P4503A4
Główny metabolit: alfa-hydroksymidazolam w moczu i osoczu
Stosunek powierzchni pod krzywą dla alfa-hydroksymidazolamu i midazolamu:
- U dzieci: 0,46
- U dorosłych: 0,28

Badania populacyjne wykazały, że stężenia metabolitów są większe u młodszych dzieci niż u starszych, co oznacza, że metabolity mają większe znaczenie kliniczne u dzieci niż u dorosłych⁶.

Eliminacja

Proces eliminacji midazolamu charakteryzuje się specyficznymi parametrami:

Klirens osoczowy po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u dzieci: 30 ml/kg/min
Okres półtrwania eliminacji:
- Faza początkowa: 27 minut
- Faza końcowa: 204 minuty
Eliminacja nerkowa: 60-80% wstrzykniętej dawki
Forma wydalania: głównie jako alfa-hydroksymidazolam sprzężony z kwasem glukuronowym
Niezmieniony lek w moczu: poniżej 1% podanej dawki

Dane te wskazują na dominujący udział metabolizmu w eliminacji midazolamu z organizmu⁷.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów geriatrycznych obserwuje się charakterystyczne zmiany farmakokinetyczne:

Ekspozycja u osób 60-70 lat: podobna do młodych dorosłych po podaniu na śluzówkę jamy ustnej
Osoby w bardzo podeszłym wieku: ekspozycja może wzrosnąć
Okres półtrwania po podaniu dożylnym: może być wydłużony nawet czterokrotnie

Te obserwacje sugerują potrzebę ostrożności przy stosowaniu u pacjentów w bardzo podeszłym wieku⁸.

Osoby otyłe

Otyłość wpływa na farmakokinetykę midazolamu w sposób zależny od stopnia nadwagi:

BMI 30-34: średni okres półtrwania podobny jak u osób z BMI 25-30 (8,4 vs 5,5 godziny)
BMI powyżej 34: okres półtrwania może się wydłużyć
Po podaniu dożylnym: średni okres półtrwania dłuższy u osób otyłych (5,9 vs 2,3 godziny)
Objętość dystrybucji: wzrost o około 50% skorygowany względem całkowitej masy ciała
Klirens: nie różni się znacząco od pacjentów z prawidłową masą ciała

Zmiany te wynikają przede wszystkim ze zwiększonej objętości dystrybucji u osób otyłych⁹.

Zaburzenia czynności wątroby

Niewydolność wątroby znacząco wpływa na farmakokinetykę midazolamu:

Marskość wątroby: wydłużony okres półtrwania w fazie eliminacji
Klirens: zmniejszony w porównaniu do zdrowych ochotników
Znaczenie kliniczne: konieczność uwzględnienia w doborze dawki

Zmiany te wynikają z upośledzonego metabolizmu wątrobowego midazolamu¹⁰.

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę midazolamu jest zróżnicowany:

Przewlekła niewydolność nerek: okres półtrwania podobny do zdrowych ochotników
Pacjenci w stanie krytycznym: okres półtrwania midazolamu wydłużony nawet do sześciu razy

Różnica ta wynika prawdopodobnie z innych czynników towarzyszących stanowi krytycznemu¹¹.

Zaburzenia serca

Niewydolność serca wpływa na eliminację midazolamu przez wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu do zdrowych osób. Może to wymagać dostosowania dawkowania u pacjentów kardiologicznych¹².

Ekspozycja po podaniu drugiej dawki podczas tego samego epizodu napadu

Analiza symulowanych danych dotyczących ekspozycji po podaniu drugiej dawki dostarcza ważnych informacji klinicznych:

Całkowita wartość AUC: w przybliżeniu się podwaja przy podaniu drugiej dawki w 10, 30 oraz 60 minut po pierwszej
Druga dawka po 10 minutach: znaczący wzrost średniej wartości C_max od 1,7 do 1,9-krotnie
Druga dawka po 30 minutach: wzrost średniej wartości C_max 1,3 do 1,6-krotnie
Druga dawka po 60 minutach: wzrost średniej wartości C_max 1,2 do 1,5-krotnie

Zmniejszanie się wzrostu C_max w czasie wynika z postępującej eliminacji midazolamu z pierwszej dawki¹³.

Różnice rasowe

Badania kliniczne nie wykazały istotnych różnic w profilu farmakokinetycznym między pacjentami pochodzenia japońskiego i innych grup etnicznych po ekspozycji na BUCCOLAM. W związku z tym dostosowywanie dawki ze względu na rasę nie jest konieczne¹⁴.

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.