Interakcje leku
Bigetra 150 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylan, substancja czynna leku Bigetra, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które mogą istotnie wpływać na skuteczność terapii oraz bezpieczeństwo pacjentów. Interakcje te zachodzą głównie poprzez mechanizmy transportowe oraz wpływ na układ krzepnięcia, co wymaga szczególnej uwagi klinicznej.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylan jest substratem glikoproteiny P (P-gp) – białka transportowego błony komórkowej. Jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp powoduje zwiększenie stężenia osoczowego dabigatranu, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, szczególnie krwawień. W przypadku konieczności łączenia dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne pacjentów w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości. W wielu przypadkach konieczne jest zmniejszenie dawki dabigatranu lub odstawienie jednego z leków.²

Inhibitory P-gp – przeciwwskazane do stosowania z dabigatranem

Niektóre leki będące silnymi inhibitorami P-gp są bezwzględnie przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanu. Należą do nich:³

• Ketokonazol – zwiększa całkowite wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz o 2,53 i 2,49 razy po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.⁴
• Dronedaron – powoduje około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC i Cmax dabigatranu przy wielokrotnym podaniu 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz około 2,1-krotny i 1,9-krotny wzrost przy podaniu pojedynczej dawki 400 mg.⁵
• Itrakonazol, cyklosporyna – na podstawie badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak w przypadku stosowania ketokonazolu.⁶
• Glekaprewir i pibrentaswir – skojarzenie tych leków z dabigatranem eteksylanu zwiększa ekspozycję na dabigatran i może znacząco zwiększać ryzyko krwawienia.⁷

Inhibitory P-gp wymagające ostrożności podczas stosowania z dabigatranem

Podczas jednoczesnego podawania poniższych leków z dabigatranem eteksylanu należy zachować szczególną ostrożność i rozważyć dostosowanie dawki:

• Takrolimus – wykazuje zbliżony hamujący wpływ na P-gp do itrakonazolu i cyklosporyny, ale słabszy niż w przypadku silnych inhibitorów P-gp. Dane kliniczne są ograniczone.⁸
• Werapamil – wpływ na stężenie dabigatranu zależy od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej. Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed dabigatranem (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy). Efekt ten zmniejszał się przy stosowaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu i dawek wielokrotnych. Podanie werapamilu 2 godziny po dabigatranie nie powodowało istotnych interakcji.⁹
• Amiodaron – zwiększa wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu.¹⁰
• Chinidyna – powoduje zwiększenie AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu średnio o około 1,53 raza i 1,56 raza.¹¹
• Klarytromycyna – powoduje wzrost AUC o około 1,19 razy i Cmax o około 1,15 razy.¹²
• Tikagrelor – powoduje znaczący wzrost ekspozycji na dabigatran. Po podaniu pojedynczej dawki dabigatranu i dawki nasycającej tikagreloru, wartości AUC i Cmax dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 i 1,95 razy. Zaleca się naprzemienne podawanie leków, rozpoczynając od tikagreloru w dawce nasycającej 2 godziny po podaniu dabigatranu.¹³
• Pozakonazol – wykazuje działanie hamujące P-gp, ale nie został zbadany klinicznie w interakcji z dabigatranem. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania.¹⁴

Induktory P-gp

Jednoczesne stosowanie induktorów P-gp z dabigatranem eteksylanu powinno być unikane ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności dabigatranu. Do tej grupy leków należą:¹⁵

• Ryfampicyna – wcześniejsze podanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję odpowiednio o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny zmniejszał się po zakończeniu leczenia ryfampicyną.¹⁶
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)
• Karbamazepina
• Fenytoina¹⁷

Inhibitory proteazy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z inhibitorami proteazy, takimi jak rytonawir i jego połączenia z innymi inhibitorami proteazy. Leki te mogą wpływać na P-gp (jako inhibitory lub induktory), ale ich interakcje z dabigatranem nie zostały dokładnie zbadane.¹⁸

Substrat P-gp – digoksyna

Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu z digoksyną nie powodowało zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran, co wskazuje na brak istotnych interakcji między tymi lekami.¹⁹

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi i hamującymi agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie lub brak doświadczenia w jednoczesnym stosowaniu dabigatranu eteksylanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi, które mogą znacząco zwiększać ryzyko krwawień. Do tych leków należą:²⁰

• Niefrakcjonowane heparyny (UFH)
• Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna)
• Leki trombolityczne
• Antagoniści witaminy K
• Rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty
• Leki hamujące agregację płytek krwi:
  • Antagoniści receptora GPIIb/IIIa
  • Tyklopidyna
  • Prasugrel
  • Tikagrelor
  • Dekstran
  • Sulfinpirazon

Badania wykazały, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych z dabigatranem eteksylanu zwiększa częstość występowania poważnych krwawień około 2,5-krotnie. Ponadto jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, takich jak kwas acetylosalicylowy (ASA) czy klopidogrel, średnio podwaja ryzyko poważnych krwawień.²¹

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.²²

Interakcje z NLPZ i lekami przeciwpłytkowymi

Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu z następującymi lekami wymaga szczególnej uwagi:

• NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne) – stosowane krótkotrwale w leczeniu bólu nie wykazują zwiększonego ryzyka krwawienia przy jednoczesnym podawaniu z dabigatranem. Jednak długotrwałe stosowanie NLPZ zwiększa ryzyko krwawienia o około 50% zarówno podczas stosowania dabigatranu, jak i warfaryny.²³
• Klopidogrel – u zdrowych młodych ochotników skojarzone podawanie dabigatranu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Jednak po zastosowaniu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUC i Cmax dabigatranu wzrastają o około 30-40%.²⁴
• Kwas acetylosalicylowy (ASA) – jednoczesne podawanie ASA z dabigatranem eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko krwawienia od 12% do 18% przy dawce ASA 81 mg i do 24% przy dawce 325 mg.²⁵
• Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) – nie przeprowadzono szczegółowych badań nad jednoczesnym stosowaniem LMWH (np. enoksaparyny) i dabigatranu. Po zmianie trzydniowego leczenia enoksaparyną (40 mg podskórnie raz na dobę) na dabigatran, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samego dabigatranu. Zaobserwowano wyższą aktywność anty-FXa/FIIa po zastosowaniu dabigatranu po wstępnym leczeniu enoksaparyną, co przypisuje się działaniu „przeniesienia” leczenia enoksaparyną.²⁶

Inne interakcje

Dabigatran eteksylanu wchodzi w interakcje z następującymi grupami leków:

• SSRI/SNRI (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny / selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny) – powodują wzrost ryzyka krwawień, co wykazano w badaniu RE-LY.²⁷
• Leki wpływające na pH żołądka:
  • Pantoprazol – jednoczesne podawanie powoduje zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Mimo to, nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia dabigatranem.²⁸
  • Ranitydyna – nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.²⁹

Brak interakcji metabolicznych

Dabigatran eteksylanu oraz dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy spodziewać się związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami.³⁰

Interakcje dabigatranu z alkoholem

Chociaż w dostępnej charakterystyce produktu leczniczego Bigetra (dabigatran eteksylanu) nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji z alkoholem, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu z tym lekiem. Alkohol może wpływać na ryzyko krwawienia poprzez kilka mechanizmów:

1. Alkohol może nasilać działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu, zwiększając ryzyko krwawienia.
2. Spożywanie alkoholu może powodować uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, zwiększając ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwzakrzepowych.
3. Alkohol ma działanie przeciwpłytkowe, co w połączeniu z działaniem dabigatranu może dodatkowo zwiększać ryzyko krwawienia.
4. U pacjentów z chorobami wątroby wywołanymi alkoholem może dojść do zmian w metabolizmie leków, co potencjalnie wpływa na skuteczność i bezpieczeństwo dabigatranu.

Zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas przyjmowania dabigatranu eteksylanu, a w przypadku pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia należy rozważyć całkowitą abstynencję. Pacjenci powinni być poinformowani o potencjalnym zwiększeniu ryzyka krwawienia przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu.

Tabela interakcji z dabigatranem eteksylanu

Należy podkreślić, że powyższe interakcje zostały głównie zbadane u osób dorosłych, a badania dotyczące interakcji u dzieci i młodzieży są ograniczone.³¹