Właściwości farmakokinetyczne
Bigetra 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylan (Bigetra, 150 mg) po podaniu doustnym ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku dabigatran eteksylan w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym dabigatranu eteksylanu wynosi około 6,5%.¹

Profil farmakokinetyczny

U zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężenia osoczowego z uzyskaniem Cmax w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.²

Wchłanianie

W kontekście pooperacyjnym wchłanianie dabigatranu eteksylanu wykazuje pewne specyficzne cechy. W badaniach zaobserwowano względnie powolne wchłanianie produktu po 1-3 godzinach od zabiegu chirurgicznego w porównaniu do zdrowych ochotników. Charakteryzuje je jednostajny przebieg zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużych wartości maksymalnego stężenia. Maksymalne stężenie w osoczu w okresie pooperacyjnym jest osiągane w ciągu 6 godzin od podania, co wynika z oddziaływania takich czynników jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu chirurgicznego.³ Warto zauważyć, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce głównie w dniu operacji. W kolejnych dniach dabigatran szybko się wchłania, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego.⁴

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę jest istotny w kontekście czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia. Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. Cmax i AUC są proporcjonalne do dawki.⁵

Należy zwrócić szczególną uwagę na zachowanie integralności kapsułek z hydroksypropylometylocelulozą (HPMC). W przypadku przyjęcia peletek bez otoczki kapsułki, biodostępność produktu po podaniu doustnym może wzrosnąć o 75% po podaniu dawki pojedynczej i 37% w stanie stacjonarnym. Z tego powodu w warunkach klinicznych konieczne jest zachowanie integralności kapsułek HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu.⁶

Dystrybucja

Dabigatran charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 34-35%, niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu mieści się w zakresie od 60 do 70 litrów, co przekracza objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie i wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową tej substancji czynnej.⁷

Metabolizm

Badania nad metabolizmem i wydalaniem dabigatranu przeprowadzono z wykorzystaniem dabigatranu znakowanego radioaktywnie podawanego dożylnie u zdrowych mężczyzn. Wykazały one, że dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85%). Z kałem uległo wydaleniu 6% podanej dawki. Całkowity odzysk radioaktywności wahał się od 88 do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.⁸

W organizmie dabigatran ulega sprzęganiu, tworząc czynne farmakologicznie acyloglukuronidy. Zidentyfikowano cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, z których każdy odpowiada za mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity wykrywano jedynie przy zastosowaniu metod analitycznych o wysokiej czułości.⁹

Dabigatran jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 ml/min, co odpowiada wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego.¹⁰

Eliminacja

Stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się dwuwykładniczo. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wynosi 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się do około 12-14 godzin. Okres półtrwania nie zależy od wielkości zastosowanej dawki. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania ulega wydłużeniu, co szczegółowo przedstawiono w tabeli poniżej.¹¹

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

Czynność nerek ma istotny wpływ na farmakokinetykę dabigatranu. W badaniach fazy I całkowita ekspozycja na dabigatran (AUC) po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 ml/min) jest około 2,7 razy większa niż u osób bez niewydolności nerek.¹²

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 ml/min) całkowita ekspozycja na dabigatran (AUC) jest około 6 razy większa, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy w porównaniu do populacji bez niewydolności nerek.¹³

Ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym) oceniono w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 ml/min) otrzymujących dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę. W badaniu tym średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego przed podaniem kolejnej dawki, wynosiła 155 ng/ml (gCV 76,9%), a średnia geometryczna maksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosiła 202 ng/ml (gCV 70,6%).¹⁴

Przeprowadzono również ocenę klirensu dabigatranu w wyniku hemodializy u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, przy tempie przepływu dializatu 700 ml/min i tempie przepływu krwi 200 ml/min lub 350-390 ml/min. Usunięto od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość usuniętej substancji była proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 ml/min. Wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu w osoczu obserwowano zmniejszenie jego działania przeciwzakrzepowego. Dializa nie wpływała na stosunek PK/PD.¹⁵

W badaniu RE-LY mediana CrCL wynosiła 68,4 ml/min. U blisko połowy (45,8%) pacjentów w tym badaniu wartość CrCL mieściła się w zakresie >50-<80 ml/min. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 ml/min) stężenia osoczowe dabigatranu przed podaniem i po podaniu dawki były średnio odpowiednio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe w porównaniu do pacjentów bez niewydolności nerek (CrCL ≥ 80 ml/min).¹⁶

W badaniu RE-COVER mediana CrCL wynosiła 100,3 ml/min. U 21,7% pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL >50-<80 ml/min), a u 4,5% pacjentów występowały umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CrCL od 30 do 50 ml/min). U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki było odpowiednio około 1,7-krotnie i 3,4-krotnie wyższe niż u pacjentów z CrCL >80 ml/min. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.¹⁷

W badaniach RE-MEDY i RE-SONATE mediana CrCL wynosiła odpowiednio 99,0 ml/min i 99,7 ml/min. W badaniach tych 22,9% i 22,5% pacjentów miało CrCL >50-<80 ml/min, a 4,1% i 4,8% pacjentów miało CrCL od 30 do 50 ml/min.¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów.¹⁹

Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku <65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku pomiędzy 65 i 75 lat.²⁰

Niewydolność wątroby

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitej ekspozycji na dabigatran w porównaniu do grupy kontrolnej. Badanie przeprowadzono na grupie 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby i 12 pacjentów z grupy kontrolnej.²¹

Masa ciała

Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała >100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg, u których nie zaobserwowano wyraźnych różnic w stężeniach dabigatranu.²² Dane kliniczne dotyczące dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone.²³

Płeć

U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenie minimalne w trakcie leczenia było średnio 30% wyższe w porównaniu do mężczyzn. Pomimo tej różnicy nie jest wymagana modyfikacja dawkowania.²⁴

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego i rasy żółtej.²⁵

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG/ZP. Na podstawie zbiorczej analizy danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 zaobserwowano, że średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml i 99,1 ng/ml odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do <18 lat.²⁶

Interakcje farmakokinetyczne

Badania interakcji przeprowadzone in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450. Obserwacje te potwierdzono w badaniach in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy dabigatranem a następującymi substancjami czynnymi:

• atorwastatyna (substrat CYP3A4)
• digoksyna (substrat białka transportowego P-gp)
• diklofenak (substrat CYP2C9)

²⁷