Właściwości farmakodynamiczne budezonidu

Budezonid, substancja czynna leku Benodil, należy do grupy farmakoterapeutycznej: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, glikokortykosteroidy (kod ATC: R03BA02). Jest to glikokortykosteroid o silnym miejscowym działaniu przeciwzapalnym, przeciwalergicznym, przeciwwysiękowym i przeciwobrzękowym, charakteryzujący się mniejszą częstością i nasileniem działań niepożądanych w porównaniu z doustnymi kortykosteroidami.¹

Działanie budezonidu na drogi oddechowe

Budezonid wywiera wielokierunkowy wpływ na drogi oddechowe, obejmujący następujące mechanizmy:²

• Hamowanie powstawania, gromadzenia i uwalniania mediatorów zapalenia z komórek tucznych, granulocytów zasadochłonnych i makrofagów³
• Zmniejszenie nadmiernej wrażliwości oskrzeli na czynniki egzogenne⁴
• Hamowanie bodźców cholinergicznych, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania wydzieliny oskrzelowej⁵
• Uszczelnienie nabłonka i śródbłonka⁶
• Zmniejszenie objawów zapalenia, takich jak obrzęk i naciek komórkowy⁷
• Zwiększenie skuteczności leków beta-2-sympatykomimetycznych poprzez działanie permisywne⁸

Mechanizm działania molekularnego

Specyficzny mechanizm działania budezonidu opiera się na indukcji określonych białek, w tym makrokortyny. Biosynteza tych białek wymaga czasu, co tłumaczy opóźnione wystąpienie pełnej skuteczności terapeutycznej leku.⁹

Makrokortyna działa poprzez hamowanie aktywności fosfolipazy A2 w procesie przemian kwasu arachidonowego, co zapobiega syntezie mediatorów stanu zapalnego, takich jak leukotrieny. Ze względu na szybki metabolizm wątrobowy budezonidu, nawet przy długotrwałym stosowaniu nie przewiduje się wystąpienia istotnych klinicznie ogólnoustrojowych działań niepożądanych w przypadku nieumyślnego spożycia lub wstrzyknięcia leku.¹⁰

Podczas długotrwałej terapii budezonidem nie zaobserwowano zaniku błony śluzowej oskrzeli. Badania z udziałem zdrowych ochotników wykazały zależny od dawki wpływ na stężenie kortyzolu w osoczu i moczu. Budezonid w postaci proszku do inhalacji, podawany w zalecanych dawkach, wywiera znacząco mniejszy wpływ na czynność kory nadnerczy niż prednizon w dawce 10 mg, co potwierdzono w testach z ACTH.¹¹

Miejscowe działanie przeciwzapalne

Dokładny mechanizm, poprzez który glikokortykosteroidy oddziałują w leczeniu astmy, nie został w pełni poznany. Istotną rolę odgrywają prawdopodobnie reakcje przeciwzapalne, w tym hamowanie uwalniania mediatorów stanu zapalnego oraz hamowanie odpowiedzi immunologicznej zależnej od cytokin.¹²

Badanie kliniczne porównujące budezonid wziewny z doustnym (przy zbliżonej biodostępności ogólnoustrojowej) u pacjentów z astmą wykazało statystycznie istotną skuteczność postaci wziewnej w porównaniu z placebo, przy braku podobnego efektu dla postaci doustnej. Wskazuje to, że terapeutyczne działanie standardowych dawek budezonidu wziewnego wynika głównie z bezpośredniego oddziaływania na drogi oddechowe.¹³

W badaniach prowokacyjnych wykazano, że 4-tygodniowe leczenie budezonidem zmniejsza nasilenie zwężenia oskrzeli zarówno w natychmiastowych, jak i opóźnionych reakcjach astmatycznych.¹⁴

Czas rozpoczęcia działania terapeutycznego

Po pojedynczej dawce budezonidu wziewnego, podanego za pomocą inhalatora proszkowego, poprawa czynności płuc następuje już w ciągu kilku godzin. W warunkach terapeutycznych, poprawa parametrów oddechowych obserwowana jest w ciągu dwóch dni od rozpoczęcia leczenia, choć pełna skuteczność może wystąpić dopiero po około 4 tygodniach regularnego stosowania.¹⁵

Wpływ na reaktywność dróg oddechowych

Wykazano, że budezonid zmniejsza reaktywność dróg oddechowych na histaminę i metacholinę u pacjentów z nadreaktywnością oskrzeli.¹⁶

Astma wysiłkowa

Przewlekłe leczenie budezonidem wziewnym jest skuteczne w zapobieganiu napadom astmy wywoływanym przez wysiłek fizyczny. U pacjentów z nadreaktywnością oskrzelową lek zmniejsza reaktywność dróg oddechowych na czynniki prowokujące, takie jak histamina i metacholina.¹⁷

Wpływ na wzrost u dzieci i młodzieży

W początkowym okresie terapii budezonidem zaobserwowano niewielkie, zwykle przemijające zmniejszenie tempa wzrostu (około 1 cm), występujące głównie w pierwszym roku leczenia. Długoterminowe badania kliniczne sugerują, że dzieci i młodzież leczone budezonidem wziewnym ostatecznie osiągają swój przewidywany wzrost w wieku dorosłym.¹⁸

Należy jednak zauważyć, że w długotrwałym podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym, w którym dawka budezonidu nie była systematycznie redukowana do najmniejszej skutecznej, zaobserwowano, że dzieci i młodzież leczone budezonidem wziewnym były średnio o 1,2 cm niższe w wieku dorosłym w porównaniu z grupą placebo.¹⁹

Wpływ na stężenie kortyzolu w osoczu

W badaniach budezonidu w postaci proszku do inhalacji u zdrowych ochotników stwierdzono zależne od dawki oddziaływanie na stężenie kortyzolu w osoczu i moczu. Budezonid w postaci wziewnej stosowany w zalecanych dawkach wywiera znacząco mniejszy wpływ na czynność kory nadnerczy niż prednizon w dawce 10 mg, co potwierdziły badania z wykorzystaniem ACTH.²⁰

Skuteczność kliniczna budezonidu

Astma – badania kliniczne

Skuteczność budezonidu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, które wykazały jego efektywność zarówno u dorosłych, jak i u dzieci po podaniu raz lub dwa razy na dobę w leczeniu profilaktycznym przewlekłej astmy.²¹

Skuteczność w zespole krupu u dzieci

Budezonid był przedmiotem szeregu badań klinicznych porównujących jego skuteczność z placebo u dzieci z zespołem krupu. Poniżej przedstawiono najważniejsze wyniki tych badań.²²

Skuteczność u dzieci z łagodnym do umiarkowanego zespołem krupu

Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne kontrolowane placebo przeprowadzono u 87 dzieci (w wieku od 7 miesięcy do 9 lat) hospitalizowanych z klinicznym rozpoznaniem zespołu krupu. Celem badania było określenie, czy budezonid łagodzi objawy zespołu krupu w ocenie punktowej lub skraca czas hospitalizacji.²³

Protokół badania zakładał podanie początkowej dawki 2 mg budezonidu lub placebo, a następnie dawki 1 mg budezonidu lub placebo co 12 godzin. Wyniki wykazały statystycznie istotną poprawę punktacji objawów zespołu krupu po 12 oraz po 24 godzinach stosowania budezonidu. Ponadto, już po 2 godzinach od podania leku zaobserwowano poprawę w podgrupie pacjentów z początkową punktacją objawów zespołu krupu powyżej 3. Dodatkowo stwierdzono skrócenie okresu hospitalizacji o 33% w grupie otrzymującej budezonid.²⁴

Skuteczność u dzieci z umiarkowanym do ciężkiego zespołem krupu

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo oceniono skuteczność budezonidu w porównaniu z placebo u 83 niemowląt i dzieci (w wieku od 6 miesięcy do 8 lat) hospitalizowanych z powodu zespołu krupu.²⁵

Pacjenci otrzymywali budezonid w dawce 2 mg lub placebo co 12 godzin, maksymalnie przez 36 godzin lub do wypisu ze szpitala. Łączna punktacja objawów zespołu krupu była oceniana po 0, 2, 6, 12, 24, 36 oraz 48 godzinach od podania pierwszej dawki. Po 2 godzinach zarówno w grupie otrzymującej budezonid, jak i placebo obserwowano podobną poprawę punktacji objawów, bez statystycznie istotnej różnicy między grupami. Natomiast po 6 godzinach od podania pierwszej dawki punktacja objawów w grupie budezonidu uległa statystycznie istotnej poprawie w porównaniu z grupą placebo, a podobny efekt utrzymywał się także po 12 i 24 godzinach.²⁶