Mechanizm działania kwasu deoksycholowego

Kwas deoksycholowy, składnik aktywny produktu leczniczego Belkyra 10 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, należy do grupy farmakoterapeutycznej: inne leki dermatologiczne (kod ATC: D11AX24). Substancja ta działa jako lek cytolityczny, który po podaniu w tkankę tłuszczową podskórną fizycznie rozbija błonę komórkową adipocytów.¹

Proces eliminacji zniszczonych komórek tłuszczowych przebiega w sposób naturalny dla organizmu. Zniszczenie adipocytów wywołuje odpowiedź tkankową, w której makrofagi są przyciągane do miejsca iniekcji w celu usunięcia pozostałości komórkowych i lipidów. Uwolnione lipidy i resztki komórkowe są następnie metabolizowane w procesach fizjologicznych. W dalszej kolejności dochodzi do napływu fibroblastów oraz obserwuje się zagęszczanie przegród włóknistych, co świadczy o zwiększeniu ilości kolagenu (neokolageneza).²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ocenę skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Belkyra przeprowadzono w czterech wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych fazy III z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. Dwa identyczne badania prowadzono w Unii Europejskiej, a dwa w Ameryce Północnej. Badania miały na celu ocenę skuteczności produktu w leczeniu wypukłości lub pełnego podbródka związanych z obecnością tkanki tłuszczowej u osób dorosłych, u których ta cecha ma wpływ na stan psychiczny. Główne punkty końcowe oceniano po 12 tygodniach od zakończenia leczenia, a we wszystkich badaniach osiągnięto założone kryteria skuteczności, wykazując istotną przewagę nad placebo.³

Metodologia badań klinicznych

Do badań włączono dorosłych pacjentów w wieku od 19 do 65 lat z umiarkowaną lub ciężką wypukłością bądź pełnym podbródkiem związanym z występowaniem tkanki tłuszczowej w podbródku. Nasilenie oceniano zarówno przez lekarza, jak i uczestnika, używając 5-stopniowej skali, gdzie 0 oznaczało brak, a 4 skrajne nasilenie. Do badania kwalifikowano pacjentów z oceną 2 (umiarkowane) lub 3 (ciężkie).⁴

Pacjenci zostali poddani maksymalnie 4 zabiegom w badaniach prowadzonych w UE oraz maksymalnie 6 zabiegom w badaniach prowadzonych w Ameryce Północnej. Zabiegi wykonywano w odstępach 28-dniowych. Łącznie we wszystkich czterech badaniach produkt Belkyra podano 757 pacjentom, a placebo 746 pacjentom. Leczenie kończono po uzyskaniu satysfakcjonującej odpowiedzi klinicznej.⁵

Dawkowanie i technika podania

Objętość produktu podawanego w jedno miejsce wstrzyknięcia wynosiła 0,2 ml (2 mg kwasu deoksycholowego), a miejsca wstrzyknięć były oddalone od siebie o 1 cm, co odpowiadało dawce 2 mg/cm² w danym obszarze. Maksymalna dawka dopuszczalna podczas pojedynczego zabiegu wynosiła 100 mg (10 ml) dla całego leczonego obszaru.⁶

Charakterystyka pacjentów w badaniach

W badaniach prowadzonych w UE średni wiek uczestników wynosił 46 lat, a średnia wartość BMI 26 kg/m². Większość pacjentów stanowiły kobiety (75%) rasy kaukaskiej (94%). Na początku badania stopień otłuszczenia podbródka oceniany przez lekarza był umiarkowany u 68% pacjentów, a u 32% ciężki.⁷

W badaniach prowadzonych w regionie Ameryki Północnej średni wiek uczestników wynosił 49 lat, a średnia wartość BMI 29 kg/m². Większość pacjentów stanowiły kobiety (85%) rasy kaukaskiej (87%). Na początku badania stopień otłuszczenia podbródka oceniany przez lekarza był umiarkowany u 51% pacjentów, a u 49% ciężki.⁸

Metody oceny efektów terapeutycznych

Badania prowadzone w Unii Europejskiej

W badaniach prowadzonych w UE zastosowano następujące równorzędne główne punkty końcowe:⁹

• Stopień otłuszczenia podbródka oceniany przez lekarza (Clinician-reported ratings of SMF, CR-SMFRS)
• Ocena zadowolenia pacjenta (Subject Self Rating Scale, SSRS)

Dodatkowo oceniano stopień otłuszczenia podbródka według oceny pacjenta (Patient-reported rating of SMF, PR-SMFRS). Wpływ psychologiczny otłuszczenia podbródka oceniano za pomocą kilku metod:¹⁰

• Skala wyglądu Derriforda 24 (Derriford Appearance Scale 24, DAS-24)
• Skala jakości życia związanego z wyglądem ciała (Body Image Quality of Life Inventory, BIQLI)
• 6-elementowy kwestionariusz dotyczący ocenianego przez pacjenta wpływu otłuszczenia podbródka na stan psychiczny (Patient Reported–Submental Fat Impact Scale, PR-SMFIS), oceniający:
  • poczucie szczęścia
  • zakłopotanie
  • pewność siebie
  • skrępowanie
  • poczucie wyglądania staro
  • poczucie bycia otyłym

Zmniejszenie ilości tkanki tłuszczowej w podbródku potwierdzono poprzez wykonanie pomiarów cyrklem.¹¹

Badania prowadzone w Ameryce Północnej

W badaniach przeprowadzonych w Ameryce Północnej ocenę równorzędnych głównych punktów końcowych oparto na poprawie stanu o co najmniej 2 stopnie oraz co najmniej 1 stopień dotyczący wypukłości i pełności podbródka. Ocenę przeprowadzono z wykorzystaniem złożonej oceny otłuszczenia podbródka przez lekarza (CR-SMFRS) i pacjenta (PR-SMFRS) po 12 tygodniach od zakończenia terapii.¹²

Wpływ występowania otłuszczenia podbródka na stan psychiczny oceniano z wykorzystaniem tego samego 6-elementowego kwestionariusza, który stosowano w badaniach na terenie UE. Dodatkowo w podgrupie pacjentów (N=449) oceniono zmianę objętości tkanki tłuszczowej w podbródku za pomocą obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI). Zmniejszenie ilości tkanki tłuszczowej w podbródku potwierdzono zarówno w badaniu MRI, jak i poprzez wykonanie pomiarów cyrklem.¹³

Wyniki skuteczności klinicznej

Wyniki skuteczności klinicznej po 12 tygodniach od ostatniego zabiegu przedstawiono w poniższej tabeli. Obejmują one ocenę otłuszczenia podbródka przez lekarzy i pacjentów, zadowolenie pacjentów oraz wpływ leczenia na stan psychiczny.¹⁴

Uwagi do tabeli:

• W badaniach w UE dozwolone było wykonanie do 4 zabiegów
• W badaniach w Ameryce Północnej dozwolone było wykonanie do 6 zabiegów
• 1-stopniowa skala odpowiedzi oznacza zmniejszenie o co najmniej 1 stopień w skali oceny otłuszczenia podbródka wykonywanej przez lekarza po 12 tygodniach od ostatniego zabiegu
• Odpowiedź względem zadowolenia pacjenta określano jako ocenę „bardzo zadowolony”, „zadowolony” lub „trochę zadowolony” w skali SSRS po 12 tygodniach od ostatniego zabiegu
• Procentowa średnia poprawa stanu psychicznego obliczona jako średnia zmiana względem wartości wyjściowej w PR-SMFIS podzielona przez średnią wartość w punkcie początkowym

Dynamika odpowiedzi na leczenie

Ocena stopnia otłuszczenia podbródka wykonywana przez lekarza (CR-SMFRS) według 1-stopniowego wskaźnika odpowiedzi wykazała istotną statystycznie przewagę produktu Belkyra nad placebo (p<0,001) we wszystkich punktach czasowych badania, zarówno w badaniach europejskich, jak i północnoamerykańskich.<sup data-drug="Belkyra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rysunek 4: Ocena stopnia otłuszczenia podbródka wykonywana przez lekarza (CR-SMFRS) wg. 1-stopniowego wskaźnika odpowiedzi podczas każdej wizyty w ramach badania; łączne dane zgromadzone podczas badań prowadzonych w UE (strona lewa) oraz w Ameryce Północnej (strona prawa)* […] * p 15

Wpływ na napięcie skóry

Warto podkreślić, że mimo zmniejszenia objętości tkanki tłuszczowej w podbródku u większości pacjentów, napięcie skóry nie uległo pogorszeniu. Po 12 tygodniach od ostatniego zabiegu w porównaniu z punktem początkowym badania u 90% pacjentów w badaniach europejskich i u 92% pacjentów w badaniach północnoamerykańskich nie wystąpiła żadna zmiana (odpowiednio 68,9% i 70,5%) lub zaobserwowano poprawę (21,6% i 22,9%) w poziomie napięcia skóry.¹⁶

Długotrwałość efektów leczenia

Po zakończeniu głównych badań klinicznych przeprowadzono długoterminowe badania obserwacyjne w celu oceny bezpieczeństwa i utrzymywania się efektów leczenia. Podgrupa pacjentów, którzy odpowiedzieli na początkowe leczenie produktem Belkyra, była obserwowana przez okres do 5 lat. Wyniki potwierdziły długotrwałe utrzymywanie się efektu terapeutycznego.¹⁷

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Produkt leczniczy Belkyra nie jest zalecany do stosowania u osób poniżej 18. roku życia. Europejska Agencja Leków wyraziła zgodę na odstąpienie od wymogu przedłożenia wyników badań dotyczących zastosowania produktu leczniczego Belkyra u dzieci i młodzieży w leczeniu umiarkowanej lub ciężkiej wypukłości bądź pełnego podbródka związanych z występowaniem tkanki tłuszczowej w podbródku u osób dorosłych, u których jego obecność ma wpływ na stan psychiczny pacjenta.¹⁸