Właściwości farmakokinetyczne leku Avamina SR

Avamina SR jest dostępna w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w trzech dawkach: 500 mg, 750 mg i 1000 mg metforminy chlorowodorku, odpowiadających odpowiednio 390 mg, 585 mg i 780 mg metforminy. Niniejszy artykuł przedstawia szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego produktu leczniczego przeznaczonego do stosowania w terapii cukrzycy typu 2.¹

Wchłanianie metforminy

Charakterystyczną cechą tabletek Avamina SR jest przedłużone uwalnianie substancji czynnej, co znacząco modyfikuje jej profil wchłaniania w porównaniu z preparatami o natychmiastowym uwalnianiu. W przypadku tabletek Avamina SR 500 mg obserwuje się istotne opóźnienie wchłaniania metforminy, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje po około 7 godzinach (Tmax). Dla porównania, tabletki o natychmiastowym uwalnianiu osiągają Tmax już po 2,5 godziny.²

W przypadku Avamina SR 750 mg, po jednorazowym podaniu doustnym dawki 1500 mg, średnie maksymalne stężenie metforminy w osoczu osiąga wartość 1193 ng/ml, występując średnio po około 5 godzinach, przy czym obserwowany zakres Tmax wynosi od 4 do 12 godzin.³

Dla tabletek Avamina SR 1000 mg, po jednorazowym podaniu doustnym po posiłku, średnie maksymalne stężenie metforminy w osoczu wynosi 1214 ng/ml i występuje średnio po około 5 godzinach, z zakresem od 4 do 10 godzin.⁴

Biorównoważność pomiędzy dawkami

Badania na zdrowych ochotnikach wykazały biorównoważność pomiędzy różnymi dawkami produktu Avamina SR:

• Avamina SR 750 mg w dawce 1500 mg jest biorównoważna z dawką 1500 mg produktu Avamina SR 500 mg pod względem Cmax i AUC, zarówno na czczo, jak i po posiłku.⁵
• Avamina SR 1000 mg jest biorównoważna z dawką 1000 mg produktu Avamina SR 500 mg pod względem Cmax i AUC, zarówno na czczo, jak i po posiłku.⁶

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę metforminy różni się w zależności od dawki:

• Dla Avamina SR 500 mg i 750 mg: podawanie tabletek na czczo powoduje zmniejszenie AUC o 30%, bez wpływu na Cmax i Tmax.⁷
• Dla Avamina SR 1000 mg: podawanie tabletek po posiłku zwiększa AUC o 77%, Cmax wzrasta o 26%, a Tmax wydłuża się nieznacznie, o około 1 godzinę.⁸
• Ogólnie pokarm nie ma wpływu na wchłanianie metforminy o przedłużonym uwalnianiu.⁹

Liniowość i kumulacja

W stanie stacjonarnym, podobnie jak w przypadku produktów o natychmiastowym uwalnianiu, Cmax i AUC metforminy nie zwiększają się proporcjonalnie do podawanej dawki, co świadczy o nieliniowej farmakokinetyce. Wartość AUC po jednorazowym podaniu doustnym 2000 mg metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna z wartością obserwowaną po podaniu 1000 mg metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, dwa razy na dobę.¹⁰

Zmienność wewnątrzosobnicza parametrów Cmax i AUC dla metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna do zmienności obserwowanej przy podawaniu metforminy w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu.¹¹

Przy wielokrotnym podawaniu metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, w dawkach do 2000 mg, nie obserwuje się kumulacji produktu leczniczego.¹²

Dystrybucja

Metformina charakteryzuje się następującymi właściwościami dystrybucji:

• W nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza¹³
• Przenika do erytrocytów, przy czym maksymalne stężenie leku we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje w podobnym czasie¹⁴
• Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy¹⁵
• Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosi od 63 do 276 l¹⁶

Metabolizm

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy, co wskazuje na brak istotnego metabolizmu tego związku.¹⁷

Eliminacja

Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co świadczy o tym, że lek jest wydalany zarówno w wyniku przesączania kłębuszkowego, jak i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym rzeczywisty okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.¹⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

W zaburzeniach czynności nerek klirens nerkowy metforminy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania leku. W konsekwencji obserwuje się zwiększenie stężenia metforminy w osoczu.¹⁹

Dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są niewystarczające, brakuje również wiarygodnych oszacowań ogólnoustrojowej ekspozycji na metforminę w tej grupie w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Z tego względu dostosowanie dawki należy rozważać indywidualnie, na podstawie oceny skuteczności klinicznej i tolerancji leku.²⁰