Właściwości farmakokinetyczne
Atorvastatin Genoptim 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Atorwastatyna, składnik aktywny preparatu Atorvastatin Genoptim, wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który determinuje jej skuteczność kliniczną w terapii zaburzeń lipidowych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, oraz różnic w poszczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, w czasie od 1 do 2 godzin po przyjęciu leku. Istotną cechą farmakokinetyki atorwastatyny jest proporcjonalne zwiększanie się stopnia wchłaniania wraz ze wzrostem zastosowanej dawki.²

Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95% do 99% biodostępności roztworu doustnego tego samego leku. Natomiast całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi jedynie około 12%, co wynika z metabolizmu pierwszego przejścia. Pomimo niskiej biodostępności ogólnoustrojowej, aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Ta stosunkowo niska ogólnoustrojowa dostępność jest spowodowana dwoma głównymi mechanizmami: usuwaniem leku przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego jeszcze przed dostaniem się do krwioobiegu oraz szybkim metabolizmem wątrobowym (efekt pierwszego przejścia).³

Dystrybucja

Po wchłonięciu atorwastatyna charakteryzuje się szeroką dystrybucją w organizmie, co potwierdza średnia objętość dystrybucji wynosząca około 381 litrów. Lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – poziom wiązania wynosi ≥ 98%, co ogranicza jego swobodne przenikanie przez błony komórkowe.⁴

Atorwastatyna jest także substratem dla transporterów wątrobowych, w tym polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny również są substratami OATP1B1. Ponadto atorwastatyna jest identyfikowana jako substrat pomp effluksowych, takich jak białko oporności wielolekowej 1 (MDR1) oraz białko oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać zarówno wchłanianie jelitowe, jak i klirens żółciowy atorwastatyny.⁵

Metabolizm

Atorwastatyna podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, głównie za pośrednictwem cytochromu P-450 3A4. W procesie tym powstają różne metabolity, w tym pochodne orto- i parahydroksylowe oraz produkty beta-oksydacji. Te metabolity następnie ulegają dalszym przemianom na drodze glukuronidacji.⁶

Co istotne, metabolity atorwastatyny, zwłaszcza pochodne orto- i parahydroksylowe, wykazują aktywność farmakologiczną porównywalną z lekiem macierzystym. W badaniach in vitro wykazano, że hamowanie reduktazy HMG-CoA przez te metabolity jest równoważne z działaniem atorwastatyny. Około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA w krążeniu przypisuje się właśnie aktywnym metabolitom, co znacząco wpływa na całkowitą skuteczność farmakologiczną leku.⁷

Eliminacja

Atorwastatyna podlega metabolizmowi zarówno w wątrobie, jak i poza nią, ale główną drogą eliminacji jest wydalanie z żółcią. Istotną cechą farmakokinetyki tego leku jest fakt, że nie podlega on znaczącej recyrkulacji wątrobowo-jelitowej.⁸

Średni okres półtrwania atorwastatyny w organizmie człowieka wynosi około 14 godzin. Jednak dzięki obecności aktywnych metabolitów, okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi od 20 do 30 godzin. Ta przedłużona aktywność farmakologiczna pozwala na stosowanie leku raz na dobę, przy utrzymaniu efektu terapeutycznego przez całą dobę.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zwiększone stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu z młodymi dorosłymi. Mimo tych różnic w farmakokinetyce, działanie zmniejszające stężenie lipidów pozostaje porównywalne w obu grupach wiekowych. Oznacza to, że skuteczność terapeutyczna atorwastatyny nie jest istotnie zależna od wieku pacjenta.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny została przebadana również w populacji pediatrycznej. W 8-tygodniowym badaniu wzięły udział dzieci w różnych stadiach dojrzałości według skali Tannera:

• Dzieci w stadium 1 wg skali Tannera (N=15)
• Dzieci w stadium ≥ 2 wg skali Tannera (N=24)

Wszystkie dzieci miały heterozygotyczną hipercholesterolemię rodzinną z wyjściowym stężeniem cholesterolu LDL-C ≥ 4 mmol/l. W zależności od stadium rozwojowego stosowano różne postaci leku i dawki:

• Stadium 1 wg Tannera: 5 lub 10 mg atorwastatyny w postaci tabletek do żucia
• Stadium ≥ 2 wg Tannera: 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych

Analizy farmakokinetyczne wykazały, że masa ciała była jedyną istotną współzmienną wpływającą na farmakokinetykę leku u dzieci. Po uwzględnieniu różnic w masie ciała (skalowanie allometryczne), klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był porównywalny z obserwowanym u dorosłych. Ponadto zaobserwowano spójne spadki stężenia cholesterolu LDL-C i TC we wszystkich badanych dawkach zarówno atorwastatyny, jak i jej aktywnego metabolitu o-hydroksyatorwastatyny.¹¹

Różnice związane z płcią

Farmakokinetyka atorwastatyny wykazuje pewne różnice związane z płcią. U kobiet obserwuje się około 20% wyższe maksymalne stężenie leku (Cmax) w porównaniu z mężczyznami. Jednocześnie całkowite pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) jest o około 10% mniejsze u kobiet niż u mężczyzn. Te różnice farmakokinetyczne nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego, gdyż nie zaobserwowano znaczących różnic w skuteczności obniżania stężenia lipidów między kobietami i mężczyznami.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Niewydolność nerek nie wpływa znacząco na farmakokinetykę atorwastatyny. Stężenie leku i jego aktywnych metabolitów w osoczu, a także skuteczność działania hipolipemizującego pozostają niezmienione u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dzięki temu nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u tej grupy pacjentów.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają znaczący wpływ na farmakokinetykę atorwastatyny. U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby w stopniu B według klasyfikacji Child-Pugh obserwuje się:

• Około 16-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia leku (Cmax)
• Około 11-krotne zwiększenie pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC)

Te istotne zmiany w farmakokinetyce powodują znacznie większą ekspozycję na lek i jego metabolity, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Z tego powodu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności przy stosowaniu atorwastatyny, a często także modyfikacja schematu dawkowania.¹⁴

Polimorfizm genetyczny

Szczególnie istotny wpływ na farmakokinetykę atorwastatyny ma polimorfizm genu SLCO1B1, który koduje transporter OATP1B1 biorący udział w wychwytywaniu atorwastatyny przez wątrobę. U pacjentów będących nosicielami wariantu c.521CC tego genu ekspozycja na atorwastatynę (AUC) jest 2,4-krotnie wyższa niż u osób z genotypem c.521TT.¹⁵

U pacjentów z takim polimorfizmem może występować genetycznie upośledzony wychwyt atorwastatyny przez wątrobę, co prowadzi do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Zwiększona ekspozycja na atorwastatynę może podwyższać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności rabdomiolizy. Potencjalny wpływ tego polimorfizmu na skuteczność terapeutyczną atorwastatyny pozostaje nieznany.¹⁶