Właściwości farmakodynamiczne leku Atorvastatin Aurovitas: wprowadzenie

Atorvastatin Aurovitas należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Dostępny jest w postaci tabletek powlekanych w dawkach 10 mg, 20 mg oraz 40 mg, gdzie substancja czynna występuje w postaci trójwodnej soli wapniowej atorwastatyny. Warto zauważyć, że produkt zawiera substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktozę jednowodną (w ilości od 43,75 mg do 175 mg w zależności od dawki) oraz lecytynę sojową (od 0,061 mg do 0,244 mg).¹

Mechanizm działania atorwastatyny

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu. Enzym ten katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W procesie metabolizmu lipidów w wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i transportowane do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), które są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL.²

Efekty metaboliczne atorwastatyny

Podstawowy mechanizm działania atorwastatyny polega na zmniejszaniu stężenia cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez:

• Hamowanie reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie
• Zwiększenie liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co nasila wychwyt i katabolizm LDL
• Zmniejszenie wytwarzania LDL oraz ilości krążących cząsteczek LDL
• Prowadzenie do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL
• Korzystne zmiany jakościowe krążących cząsteczek LDL

Warto podkreślić, że atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C także u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.³

Zależność efektu od dawki

W badaniach klinicznych wykazano, że atorwastatyna wykazuje zależną od dawki skuteczność w zmniejszaniu parametrów lipidowych. Efekty te obejmują:

• Zmniejszenie stężenia całkowitego cholesterolu o 30-46%
• Redukcję LDL-C o 41-61%
• Obniżenie apolipoproteiny B o 34-50%
• Zmniejszenie stężenia triglicerydów o 14-33%
• Różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1

Powyższe efekty potwierdzono w różnych grupach pacjentów, w tym u osób z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, z innymi postaciami hipercholesterolemii oraz z hiperlipidemiami mieszanymi, włączając pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.⁴

Efekty kliniczne atorwastatyny w różnych populacjach pacjentów

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym otwartym badaniu z opcjonalną fazą dodatkową uczestniczyło 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W tej grupie atorwastatyna w dawkach do 80 mg/dobę pozwoliła uzyskać średnią redukcję poziomu LDL-C o około 20%.⁵

Wpływ na miażdżycę

W badaniu REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) porównano wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg ze standardowym leczeniem prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych. Oceny dokonywano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) u pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii. Do badania włączono 502 pacjentów, a IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia.

Najważniejsze wyniki badania REVERSAL:

• W grupie atorwastatyny (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy
• Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych wynosiła -0,4% w grupie atorwastatyny i +2,7% w grupie prawastatyny (p=0,001)
• Atorwastatyna wykazała statystycznie znamienną większą skuteczność w porównaniu do prawastatyny (p=0,02)

W grupie leczonej atorwastatyną zaobserwowano znaczące zmiany parametrów lipidowych:

• Zmniejszenie stężenia LDL-C z 3,89 mmol/l do 2,04 mmol/l (średnio)
• Zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1%
• Obniżenie średniego stężenia TG o 20%
• Zmniejszenie średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1%
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 2,9%
• Zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%

Należy podkreślić, że badanie nie analizowało wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe, zatem znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest w pełni jasne.⁶

Ostry zespół wieńcowy

W badaniu MIRACL oceniono zastosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez 16 tygodni. Wyniki wykazały, że podawanie atorwastatyny:

• Wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego (zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca z udaną resuscytacją, dławica piersiowa z cechami niedokrwienia wymagająca hospitalizacji)
• Redukowało ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego o 16% (p=0,048)
• Zmniejszało częstość ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego o 26% (p=0,018)

Profil bezpieczeństwa atorwastatyny w tym badaniu był zgodny z charakterystyką bezpieczeństwa opisaną w dokumentacji produktu.⁷

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową badano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Uczestnikami badania było 10305 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 40-79 lat, bez wywiadu zawału mięśnia sercowego czy leczenia dławicy piersiowej, z poziomem cholesterolu całkowitego ≤ 6,5 mmol/l. Pacjenci mieli przynajmniej 3 z określonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.⁸

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym na amlodypinie lub atenololu) oraz atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). Mediana obserwacji wynosiła 3,3 roku.

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu. Stwierdzono natomiast znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. U pacjentów otrzymujących amlodypinę ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego uległo znamiennej redukcji po zastosowaniu atorwastatyny [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano u pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].⁹

Pacjenci z cukrzycą

W badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) oceniano wpływ atorwastatyny na zakończoną i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku 40-75 lat, bez wywiadu chorób układu krążenia, ze stężeniem LDL-C ≤ 4,14 mmol/l i TG ≤ 6,78 mmol/l. Wszyscy pacjenci mieli co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię.

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) lub placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny o medianie 3,9 lat. Wyniki badania przedstawiono w tabeli:

Nie stwierdzono zależności skuteczności leczenia od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C. Zaobserwowano korzystną tendencję w zakresie współczynnika śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).¹⁰

Prewencja ponownego udaru mózgu

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) oceniano wpływ atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów, którzy przebyli udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA) w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez wywiadu choroby niedokrwiennej serca. Pacjenci mieli średnie wyjściowe stężenie LDL wynoszące 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Mediana obserwacji wynosiła 4,9 roku.

Główne wyniki badania:

• Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała ryzyko pierwszorzędowego punktu końcowego (udar mózgu prowadzący lub nieprowadzący do zgonu) o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05)
• Leczenie atorwastatyną zmniejszało częstość występowania udarów niedokrwiennych (9,2% vs 11,6%, p=0,01)
• Leczenie zwiększało natomiast częstość występowania udarów krwotocznych (2,3% vs 1,4%, p=0,02)

Należy zwrócić uwagę na zwiększone ryzyko udaru krwotocznego u określonych podgrup pacjentów:

• U pacjentów z przebytym udarem krwotocznym (HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57)
• U pacjentów z przebytym udarem lakunarnym (HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), choć w tej grupie zaobserwowano również zmniejszenie ryzyka udaru niedokrwiennego (HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02)

W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym umieralność ogólna wynosiła 15,6% (7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym umieralność ogólna wynosiła 10,9% (77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo.¹¹

Skuteczność atorwastatyny u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-17 lat

Przeprowadzono kilka badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo atorwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH):

1. 8-tygodniowe badanie otwarte – oceniało właściwości farmakokinetyczne, farmakodynamiczne oraz profil bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u 39 dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat z genetycznie potwierdzoną HeFH i wyjściowym LDL-C ≥4 mmol/l. Kohorta A (n=15, wiek 6-12 lat) otrzymywała atorwastatynę w dawce początkowej 5 mg, a kohorta B (n=24, wiek 10-17 lat) 10 mg. U wszystkich pacjentów już w 2. tygodniu obserwowano zmniejszenie stężenia TC, LDL-C, VLDL-C i Apo B.¹²
2. Otwarte badanie długoterminowe – wzięło w nim udział 271 dzieci w wieku 6-15 lat z HeFH, które leczono atorwastatyną przez okres do trzech lat. Włączenie do badania wymagało potwierdzenia HeFH i wyjściowego LDL-C > 4 mmol/L. Średnia wyjściowa wartość LDL-C wynosiła 6,12 mmol/L. Dawkę atorwastatyny dostosowywano indywidualnie, dążąc do osiągnięcia LDL-C < 3,35 mmol/L. Wyniki wykazały zmniejszenie stężenia TC, LDL-C i Apo B, bez negatywnego wpływu na wzrost i rozwój pacjentów.¹³
3. Badanie podwójnie ślepe kontrolowane placebo – objęło 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10-17 lat z HeFH lub ciężką hipercholesterolemią. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez 26 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali atorwastatynę przez kolejne 26 tygodni. W pierwszej fazie badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła stężenie TC, LDL-C, TG i Apo B w porównaniu do placebo.¹⁴
4. Badanie porównawcze atorwastatyny i kolestypolu – wykazało, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczące zmniejszenie stężenia LDL-C w 26. tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).¹⁵
5. Badanie „compassionate use” – u 46 dzieci z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji (niektórzy otrzymywali 80 mg/dobę) przez 3 lata wykazało zmniejszenie stężenia LDL-C o 36%.¹⁶

Należy podkreślić, że nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym w aspekcie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności u dorosłych.¹⁷

Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii, i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych.¹⁸

Podsumowanie działań farmakodynamicznych

Atorwastatyna, jako selektywny inhibitor reduktazy HMG-CoA, wykazuje szereg korzystnych efektów metabolicznych i klinicznych. Lek skutecznie obniża stężenie lipidów aterogennych zarówno u dorosłych, jak i dzieci z różnymi postaciami hipercholesterolemii. W licznych badaniach klinicznych wykazano jego skuteczność w prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych u różnych grup pacjentów, w tym osób z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 oraz po przebytym udarze mózgu lub przemijającym ataku niedokrwiennym. Profil bezpieczeństwa atorwastatyny jest dobrze poznany i akceptowalny, nawet w przypadku stosowania wyższych dawek. Należy jednak pamiętać o zwiększonym ryzyku udarów krwotocznych u niektórych podgrup pacjentów, szczególnie z przebytym udarem krwotocznym lub lakunarnym.