Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Wchłanianie

Po podaniu doustnym atorwastatyna wchłania się szybko, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga w czasie od 1 do 2 godzin. Wielkość wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki leku. Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95% do 99% w porównaniu z biodostępnością roztworu doustnego. Całkowita biodostępność atorwastatyny jest jednak znacznie niższa i wynosi około 12%, natomiast ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA osiąga około 30%. Ta względnie niska biodostępność wynika z eliminacji leku przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego oraz intensywnego metabolizmu wątrobowego (efekt pierwszego przejścia).¹

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 litrów, co świadczy o rozległym rozprowadzaniu leku w organizmie. Lek charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym ≥98%, co wpływa na jego farmakokinetykę i potencjalne interakcje z innymi lekami.²

Metabolizm

Atorwastatyna podlega intensywnym procesom metabolicznym za pośrednictwem enzymu cytochromu P-450 3A4. W wyniku tych procesów powstają orto- i parahydroksylowe pochodne oraz różne produkty beta-oksydacji. Metabolity te podlegają dalszym przemianom na drodze glukuronidacji. Badania in vitro wykazały, że zarówno orto-, jak i parahydroksylowe metabolity wykazują aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA porównywalną z aktywnością związku macierzystego. Szacuje się, że około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA, którą można zaobserwować w krążeniu, pochodzi właśnie od aktywnych metabolitów atorwastatyny.³

Eliminacja

Atorwastatyna podlega procesom metabolicznym zarówno w wątrobie, jak i poza nią, natomiast wydalana jest głównie z żółcią. Co istotne, lek nie podlega w sposób znaczący recyrkulacji wątrobowo-jelitowej. Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest znacznie dłuższy i wynosi od 20 do 30 godzin. Ta różnica wynika z obecności aktywnych metabolitów, które również wykazują działanie hamujące na ten enzym.⁴

Interakcje transporterowe

Atorwastatyna stanowi substrat dla kilku ważnych transporterów wątrobowych, takich jak:

• Polipeptyd 1B1 transportujący aniony organiczne (OATP1B1)
• Polipeptyd 1B3 (OATP1B3)
• P-glikoproteina (P-gp) – pompa efluksowa
• Białko oporności raka piersi (BCRP) – pompa efluksowa

Metabolity atorwastatyny są również substratami dla OATP1B1. Rola transporterów efluksowych (P-gp i BCRP) może ograniczać wchłanianie atorwastatyny w jelitach oraz wpływać na jej wydalanie z żółcią.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się wyższe stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Mimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, skuteczność działania hipolipemizującego atorwastatyny jest porównywalna w obu grupach wiekowych.⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę atorwastatyny u dzieci badano w 8-tygodniowym otwartym badaniu klinicznym z udziałem dwóch grup pacjentów pediatrycznych z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną:

• Dzieci w stadium 1 w skali Tannera (N=15) – otrzymujące 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia
• Dzieci w stadium ≥ 2 w skali Tannera (N=24) – otrzymujące 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych

Podstawowym kryterium włączenia do badania było wyjściowe stężenie LDL-C ≥ 4 mmol/l. Analiza populacyjna farmakokinetyki atorwastatyny wykazała, że jedyną istotną współzmienną była masa ciała. Po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała, klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do wartości obserwowanych u pacjentów dorosłych. Ponadto, obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i cholesterolu całkowitego w całym zakresie dawek zarówno atorwastatyny, jak i jej aktywnego metabolitu o-hydroksyatorwastatyny.⁷

Różnice związane z płcią

Między kobietami a mężczyznami występują pewne różnice w farmakokinetyce atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów. U kobiet maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest około 20% wyższe niż u mężczyzn, natomiast pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) jest o około 10% niższe niż u mężczyzn. Te różnice farmakokinetyczne nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego – nie zaobserwowano znaczących różnic w działaniu hipolipemizującym atorwastatyny między kobietami a mężczyznami.⁸

Zaburzenia czynności nerek

Niewydolność nerek nie wpływa na parametry farmakokinetyczne atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu. Nie obserwuje się również wpływu dysfunkcji nerek na skuteczność hipolipemizującą leku. Jest to istotna informacja kliniczna, ponieważ oznacza, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania atorwastatyny ze względów farmakokinetycznych.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (klasyfikacja Child-Pugh B) obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce atorwastatyny:

• Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest około 16-krotnie wyższe niż u osób zdrowych
• Pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) jest około 11-krotnie wyższe niż u osób zdrowych

Te istotne różnice farmakokinetyczne wskazują na konieczność ostrożnego stosowania atorwastatyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz odpowiedniej modyfikacji dawkowania.¹⁰

Polimorfizm genetyczny

Szczególnie istotny dla farmakokinetyki atorwastatyny jest polimorfizm SLCO1B1, genu kodującego transporter OATP1B1. Transporter ten odgrywa kluczową rolę w wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny. U pacjentów będących nosicielami wariantu genetycznego SLCO1B1 c.521CC występuje:

• 2,4-krotnie wyższa ekspozycja na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z osobami o genotypie c.521TT
• Potencjalnie genetycznie uwarunkowane upośledzenie wychwytu atorwastatyny przez wątrobę
• Zwiększone ryzyko wystąpienia rabdomiolizy

Wpływ tego polimorfizmu na skuteczność terapeutyczną atorwastatyny nie został jednoznacznie określony, jednak stanowi on ważny czynnik ryzyka działań niepożądanych, zwłaszcza związanych z miopatią.¹¹