Właściwości farmakokinetyczne
Atarax 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne hydroksyzyny

Hydroksyzyna, substancja czynna leku Atarax, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej działanie w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę poszczególnych etapów jej losów w ustroju człowieka, z uwzględnieniem różnic w szczególnych grupach pacjentów.^[1]

Wchłanianie

Hydroksyzyna odznacza się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym, maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiągane jest po około dwóch godzinach. Wartości C_{max są proporcjonalne do podanej dawki – przy dawkach pojedynczych 25 mg i 50 mg u dorosłych, stężenia maksymalne wynoszą odpowiednio około 30 ng/ml i 70 ng/ml.^[2]}

Istotną cechą hydroksyzyny jest podobna biodostępność przy podawaniu w różnych postaciach doustnych – zarówno szybkość, jak i zakres ekspozycji są bardzo zbliżone przy stosowaniu tabletek i syropu. Przy dawkowaniu raz na dobę obserwuje się kumulację leku, wyrażającą się wzrostem stężenia o około 30% po kolejnych dawkach.^[3]

Warto podkreślić, że biodostępność hydroksyzyny po podaniu doustnym w porównaniu do podania domięśniowego wynosi około 80%. W przypadku iniekcji domięśniowej pojedynczej dawki 50 mg, stężenie maksymalne (C_max) osiąga typowo wartość 65 ng/ml.^[4]

Dystrybucja

Dystrybucja hydroksyzyny w organizmie jest rozległa, przy czym charakterystyczne jest osiąganie większych stężeń w tkankach niż w osoczu. Pozorna objętość dystrybucji u dorosłych pacjentów zawiera się w przedziale od 7 do 16 l/kg masy ciała, co potwierdza znaczną dystrybucję tkankową substancji.^[5]

Na szczególną uwagę zasługuje zdolność hydroksyzyny do przenikania do skóry po podaniu doustnym. Badania potwierdzają, że stężenie substancji w skórze przekracza wartości obserwowane w surowicy, zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu, co może tłumaczyć skuteczność leku w terapii świądu i innych dermatoz.^[6]

Hydroksyzyna wykazuje również zdolność do przekraczania istotnych barier fizjologicznych, w tym bariery krew-mózg (co tłumaczy jej działanie ośrodkowe) oraz bariery łożyskowej. W przypadku tej ostatniej odnotowano nawet większe stężenie substancji w organizmie płodu niż u matki, co jest istotną informacją przy rozważaniu stosowania leku u kobiet w ciąży.^[7]

Metabolizm

Hydroksyzyna podlega intensywnym procesom biotransformacji w organizmie. Główny szlak metaboliczny prowadzi do powstania cetyryzyny – związku o istotnej aktywności przeciwhistaminowej. Proces ten zachodzi przy udziale dehydrogenazy alkoholowej i odpowiada za przekształcenie około 45% dawki doustnej hydroksyzyny.^[8]

Cetyryzyna nie jest jedynym metabolitem hydroksyzyny. W badaniach zidentyfikowano kilka innych produktów biotransformacji, w tym N-dealkilowany metabolit oraz O-dealkilowany metabolit, który charakteryzuje się wyjątkowo długim okresem półtrwania w osoczu wynoszącym 59 godzin. W metabolizmie tych związków kluczową rolę odgrywa układ enzymatyczny CYP3A4/5, co należy uwzględnić przy analizie potencjalnych interakcji lekowych.^[9]

Eliminacja

Okres półtrwania hydroksyzyny u dorosłych wynosi przeciętnie 14 godzin, choć obserwowano wahania w zakresie od 7 do 20 godzin. Pozorny całkowity klirens leku, określony na podstawie badań farmakokinetycznych, wynosi 13 ml/min/kg masy ciała.^[10]

Charakterystyczny dla hydroksyzyny jest minimalny udział wydalania w postaci niezmienionej z moczem – jedynie 0,8% dawki jest eliminowane tą drogą w formie niezmienionej. Znacznie większą rolę odgrywa wydalanie głównego metabolitu – cetyryzyny, która jest eliminowana z moczem w ilości odpowiadającej 25% dawki doustnej i 16% dawki domięśniowej hydroksyzyny.^[11]

Farmakokinetyka hydroksyzyny w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u 9 zdrowych osób w podeszłym wieku (średni wiek 69,5 ± 3,7 lat) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 0,7 mg/kg masy ciała wykazały istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych hydroksyzyny w porównaniu do młodszych dorosłych. Najważniejsze różnice obejmowały:^[12]

• Wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji hydroksyzyny do 29 godzin (w porównaniu do 14 godzin u młodszych dorosłych)
• Zwiększenie pozornej objętości dystrybucji do 22,5 l/kg masy ciała

Powyższe zmiany uzasadniają zalecenie zmniejszenia dawki dobowej hydroksyzyny u pacjentów w podeszłym wieku, co zostało uwzględnione w oficjalnych wytycznych dotyczących dawkowania.^[13]

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka hydroksyzyny u dzieci została zbadana na grupie 12 pacjentów pediatrycznych (średni wiek 6,1 ± 4,6 lat; średnia masa ciała 22,0 ± 12,0 kg) po podaniu pojedynczej dawki 0,7 mg/kg masy ciała. Wyniki wskazują na znaczące różnice w porównaniu do populacji dorosłych:^[14]

• Pozorny klirens osoczowy był około 2,5 razy większy niż u dorosłych
• Okres półtrwania był krótszy niż u dorosłych i wykazywał zależność od wieku:
  • U pacjentów rocznych – około 4 godziny
  • U pacjentów czternastoletnich – około 11 godzin

Obserwowane różnice w parametrach farmakokinetycznych uzasadniają konieczność dostosowania dawki hydroksyzyny u pacjentów pediatrycznych, z uwzględnieniem ich wieku i masy ciała.^[15]

Niewydolność wątroby

U pacjentów z wtórną niewydolnością wątroby spowodowaną pierwotną żółciową marskością wątroby wykazano istotne zmiany w farmakokinetyce hydroksyzyny:^[16]

• Zmniejszenie całkowitego klirensu leku do 66% wartości obserwowanej u osób zdrowych
• Wydłużenie okresu półtrwania do 37 godzin
• Zwiększenie stężenia głównego metabolitu (cetyryzyny) w surowicy w porównaniu do młodych osób z prawidłową czynnością wątroby

Obserwowane zmiany w parametrach farmakokinetycznych jasno wskazują na konieczność modyfikacji schematu dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby. Zaleca się zmniejszenie dawki dobowej lub zmniejszenie częstości dawkowania, aby uniknąć kumulacji leku i związanych z tym działań niepożądanych.^[17]

Niewydolność nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u 8 pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny: 24 ± 7 ml/min) wykazały interesujące zmiany w profilu farmakokinetycznym hydroksyzyny i jej metabolitu:^[18]

• Ekspozycja na hydroksyzynę (mierzona jako AUC) nie uległa istotnej zmianie
• Ekspozycja na cetyryzynę (główny metabolit) uległa znacznemu zwiększeniu
• Wykazano, że cetyryzyna nie jest skutecznie usuwana podczas hemodializy

Powyższe obserwacje wskazują na ryzyko kumulacji cetyryzyny przy wielokrotnym podawaniu hydroksyzyny u pacjentów z niewydolnością nerek. Aby temu zapobiec, zaleca się zmniejszenie dawki dobowej hydroksyzyny w tej grupie pacjentów.^[19]

Porównanie parametrów farmakokinetycznych hydroksyzyny w różnych grupach pacjentów