Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Atacand 16 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Atacand

Kandesartan cyleksetylu, substancja czynna leku Atacand, został poddany szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym mającym na celu ocenę jego bezpieczeństwa przy stosowaniu zarówno w dawkach terapeutycznych, jak i wyższych. W przeprowadzonych badaniach nie wykazano obecności nieprawidłowości układowych ani toksycznego wpływu na narządy docelowe przy stosowaniu dawek istotnych klinicznie.¹

Wpływ na układ krwiotwórczy i nerki

Badania bezpieczeństwa prowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczury, psy, małpy) wykazały, że kandesartan w dużych dawkach wywiera istotny wpływ na parametry hematologiczne oraz czynność nerek. W zakresie układu krwiotwórczego obserwowano zmniejszenie kluczowych parametrów krwinek czerwonych, w tym liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu.²

Wpływ kandesartanu na nerki manifestował się poprzez zmiany patologiczne, takie jak:

• Śródmiąższowe zapalenie nerek – procesy zapalne w tkance śródmiąższowej nerek
• Rozstrzenie kanalików nerkowych – poszerzenie światła kanalików nerkowych
• Wałeczki zasadochłonne – nieprawidłowe struktury białkowe w kanalikach nerkowych
• Zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w osoczu – markery zaburzenia funkcji nerek

Istotne jest, że obserwowane zmiany w nerkach prawdopodobnie mają charakter wtórny w stosunku do podstawowego mechanizmu działania leku, jakim jest obniżenie ciśnienia tętniczego. Efekt hipotensyjny kandesartanu prowadzi do zaburzenia przepływu nerkowego, co może skutkować opisanymi powyżej zmianami.³

Wpływ na komórki aparatu przykłębuszkowego

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano również, że kandesartan powoduje rozrost/przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Efekt ten jest charakterystyczny dla leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron i stanowi bezpośredni wynik działania farmakologicznego substancji. Należy jednak podkreślić, że w odniesieniu do stosowanych u ludzi dawek terapeutycznych kandesartanu, rozrost/przerost komórek aparatu przykłębuszkowego najprawdopodobniej nie ma istotnego znaczenia klinicznego.⁴

Wpływ na niedojrzałe organizmy i rozwój

Przeprowadzono specjalne badania przedkliniczne oceniające wpływ kandesartanu na organizmy młodych i niedojrzałych. U normotensyjnych noworodków i młodych osobników szczurów kandesartan powodował zmniejszenie masy ciała oraz masy serca. Podobnie jak w przypadku zwierząt dorosłych, efekty te przypisywane są działaniu farmakologicznemu kandesartanu.⁵

Analizy ekspozycji na kandesartan w badaniach wykazały, że przy najmniejszej stosowanej dawce wynoszącej 10 mg/kg, poziom narażenia na substancję czynną był:

• 12-78 razy wyższy niż poziomy obserwowane u dzieci w wieku od 1 do <6 lat otrzymujących kandesartan cyleksetylu w dawce 0,2 mg/kg
• 7-54 razy wyższy niż poziomy obserwowane u dzieci w wieku od 6 do <17 lat otrzymujących kandesartan cyleksetylu w dawce 16 mg

Warto podkreślić, że w przeprowadzonych badaniach nie określono poziomu, przy którym nie obserwuje się efektów działania leku (NOEL). Z tego powodu margines bezpieczeństwa dla opisanych wpływów na masę serca oraz kliniczna istotność tego oddziaływania pozostają nieznane.⁶

Wpływ na rozród i teratogenność

W badaniach przedklinicznych dotyczących potencjalnej toksyczności reprodukcyjnej kandesartanu zaobserwowano toksyczny wpływ na płód w późniejszym okresie ciąży. Szczegółowe informacje dotyczące stosowania leku w okresie ciąży znajdują się w punkcie 4.6 Charakterystyki Produktu Leczniczego.⁷

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Wykonano kompleksowe badania oceniające potencjalne działanie mutagenne i rakotwórcze kandesartanu. Dane z badań in vitro i in vivo dotyczących mutageniczności jednoznacznie wskazują, że kandesartan nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego (powodującego uszkodzenie chromosomów) w warunkach klinicznych.⁸

Dodatkowo, przeprowadzone badania długoterminowe nie wykazały potencjału rakotwórczego kandesartanu.⁹

Wpływ na rozwijające się nerki

Badania przedkliniczne podkreślają kluczową rolę układu renina-angiotensyna-aldosteron w rozwoju nerek w okresie płodowym. Wykazano, że blokowanie tego układu, co jest mechanizmem działania kandesartanu, prowadzi do nieprawidłowego rozwoju nerek u bardzo młodych myszy. Podawanie leków bezpośrednio oddziałujących na układ renina-angiotensyna-aldosteron może zaburzać prawidłowy rozwój nerek.¹⁰

Ze względu na potencjalne zagrożenie dla prawidłowego rozwoju nerek, dzieci w wieku poniżej 1 roku nie powinny przyjmować produktu Atacand (szczegółowe przeciwwskazania znajdują się w punkcie 4.3 Charakterystyki Produktu Leczniczego).¹¹