Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu cyleksetylu

Kandesartan cyleksetylu, substancja czynna produktu leczniczego Atacand, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów, jakim podlega lek w organizmie pacjenta, z uwzględnieniem najważniejszych parametrów farmakokinetycznych.¹

Wchłanianie kandesartanu

Po podaniu doustnym, kandesartan cyleksetylu ulega przekształceniu do aktywnej formy – kandesartanu. Bezwzględna biodostępność kandesartanu podanego w postaci roztworu doustnego wynosi około 40%. W przypadku podania w formie tabletki, względna biodostępność w porównaniu z roztworem doustnym jest niższa i wynosi około 34%, przy czym charakteryzuje się bardzo małą zmiennością. Na podstawie tych danych szacuje się, że bezwzględna biodostępność kandesartanu po podaniu w postaci tabletki wynosi około 14%.²

Maksymalne stężenie kandesartanu w surowicy (Cmax) obserwuje się po 3-4 godzinach od przyjęcia tabletki. W zakresie dawek terapeutycznych stężenie kandesartanu w surowicy zwiększa się liniowo wraz ze wzrostem dawki, co wskazuje na przewidywalną farmakokinetykę leku. Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce kandesartanu w zależności od płci pacjenta.³

Warto podkreślić, że spożywanie pokarmu nie wpływa znacząco na wielkość pola pod krzywą zależności stężenia kandesartanu od czasu (AUC), co oznacza, że biodostępność leku nie jest istotnie modyfikowana przez jednoczesne przyjmowanie pokarmów.⁴

Dystrybucja kandesartanu

Kandesartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg, co wskazuje na jego dystrybucję głównie w przestrzeni naczyniowej.⁵

Metabolizm kandesartanu

Kandesartan jest metabolizowany w niewielkim stopniu. Główna droga eliminacji leku to wydalanie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią, natomiast tylko niewielka część podlega metabolizmowi wątrobowemu z udziałem izoenzymu CYP2C9.⁶

Na podstawie badań interakcji wykazano, że kandesartan nie wpływa na aktywność izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4. Badania in vitro wskazują również, że w warunkach in vivo nie powinny wystąpić interakcje z lekami, których metabolizm zależny jest od cytochromu P450 i jego izoenzymów: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4. Stanowi to istotną informację przy planowaniu terapii złożonych.⁷

Eliminacja kandesartanu

Końcowy okres półtrwania kandesartanu w fazie eliminacji wynosi około 9 godzin. Istotne jest, że przy wielokrotnym podawaniu dawek nie obserwuje się kumulacji leku w organizmie.⁸

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg, w tym klirens nerkowy stanowi około 0,19 ml/min/kg. Wydalanie kandesartanu przez nerki odbywa się zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i w mechanizmie czynnego wydzielania kanalikowego.⁹

Badania z użyciem znakowanego izotopem 14C kandesartanu cyleksetylu wykazały, że po podaniu doustnym:

• 26% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego kandesartanu
• 7% dawki jest wydalane z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów
• 56% dawki jest wydalane z kałem w postaci niezmienionego kandesartanu
• 10% dawki jest wydalane z kałem w postaci nieaktywnych metabolitów

¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce kandesartanu w porównaniu z młodszymi pacjentami. Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) jest wyższe o około 50%, a pole pod krzywą stężeń (AUC) zwiększa się o około 80%. Pomimo tych różnic, efekt przeciwnadciśnieniowy oraz częstość występowania działań niepożądanych są podobne w obu grupach wiekowych, co nie wymaga modyfikacji dawkowania u osób starszych.¹¹

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Stopień zaburzenia czynności nerek ma istotny wpływ na farmakokinetykę kandesartanu. Obserwowane zmiany parametrów farmakokinetycznych w różnych stadiach niewydolności nerek przedstawiono w tabeli poniżej:¹²

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby obserwuje się zwiększenie ekspozycji na kandesartan. W dwóch przeprowadzonych badaniach średnie pole pod krzywą stężeń (AUC) kandesartanu zwiększało się o około 20% w jednym badaniu i aż o 80% w drugim. Brak jest doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹³

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu zostały ocenione w dwóch badaniach z zastosowaniem dawki pojedynczej u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w różnych grupach wiekowych:<sup data-drug="Atacand" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu były oceniane u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 do <6 lat oraz od 6 do 14

• Dzieci w wieku 1 do <6 lat: W badaniu wzięło udział 10 dzieci o masie ciała od 10 do <25 kg, którym podano pojedynczą dawkę 0,2 mg/kg w zawiesinie doustnej. Nie zaobserwowano korelacji pomiędzy Cmax i AUC a wiekiem lub masą ciała dziecka. Nie gromadzono danych dotyczących klirensu, dlatego możliwość istnienia korelacji pomiędzy klirensem a masą ciała/wiekiem w tej populacji pozostaje nieznana.<sup data-drug="Atacand" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U dzieci w wieku od 1 do <6 lat, 10 dzieci o masie ciała od 10 do 15
• Dzieci w wieku 6 do <17 lat: W badaniu wzięło udział 22 dzieci, którym podano pojedynczą dawkę 16 mg w postaci tabletki. Nie zaobserwowano korelacji pomiędzy Cmax i AUC a wiekiem, natomiast masa ciała wykazywała istotną korelację zarówno z Cmax (p=0,012), jak i AUC (p=0,011). Podobnie jak w młodszej grupie wiekowej, nie gromadzono danych dotyczących klirensu.<sup data-drug="Atacand" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U dzieci w wieku od 6 do 16

Warto podkreślić, że u dzieci w wieku powyżej 6 lat ekspozycja na lek jest podobna jak u dorosłych otrzymujących taką samą dawkę. Farmakokinetyka kandesartanu cyleksetylu nie była jednak badana u dzieci w wieku poniżej 1 roku.^{6 lat stwierdzono ekspozycję podobną jak u dorosłych, którym podawano taką samą dawkę leku. […] Farmakokinetyka kandesartanu cyleksetylu nie była badana u dzieci w wieku 17}