Właściwości farmakodynamiczne kandesartanu cyleksetylu – mechanizm działania

Kandesartan cyleksetylu należy do grupy antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA), oznaczony kodem ATC: C09CA06. Jest to lek działający selektywnie na receptory AT1, silnie wiążący się z tymi receptorami i powoli dysocjujący z połączenia, nie wykazujący przy tym aktywności agonistycznej. Angiotensyna II stanowi główny hormon układu renina-angiotensyna-aldosteron i odgrywa kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz innych chorób układu sercowo-naczyniowego.¹

Główne działania fizjologiczne angiotensyny II obejmują skurcz naczyń, pobudzanie wydzielania aldosteronu, regulację równowagi wodno-elektrolitowej oraz pobudzanie wzrostu komórek. Wszystkie te procesy są mediowane przez receptor typu 1 (AT1), który jest selektywnie blokowany przez kandesartan. Istotnym aspektem jest również rola angiotensyny II w patogenezie przerostu i uszkodzenia narządów.²

Kandesartan cyleksetylu jest pro-lekiem przeznaczonym do podawania doustnego. Podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego ulega on szybkiej hydrolizie estru do postaci aktywnej – kandesartanu. W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), kandesartan nie wpływa na aktywność konwertazy angiotensyny, nie hamuje rozkładu bradykininy ani substancji P, co tłumaczy rzadsze występowanie działań niepożądanych, takich jak kaszel. W kontrolowanych badaniach klinicznych porównujących kandesartan z inhibitorami ACE, kaszel występował rzadziej u pacjentów otrzymujących kandesartan cyleksetylu.³

Warto podkreślić wysoką selektywność działania leku – kandesartan nie wiąże się z innymi receptorami hormonalnymi ani kanałami jonowymi istotnymi w regulacji układu sercowo-naczyniowego. Blokada receptorów angiotensyny II (AT1) wywołuje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w nadciśnieniu tętniczym

W leczeniu nadciśnienia tętniczego kandesartan wywołuje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Efekt hipotensyjny wynika ze zmniejszenia oporu obwodowego w krążeniu systemowym, bez odruchowego przyspieszenia rytmu serca. W badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków poważnego lub nadmiernego obniżenia ciśnienia po podaniu pierwszej dawki ani efektu „z odbicia” po przerwaniu leczenia.⁵

Profil czasowy działania kandesartanu cyleksetylu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Początek działania hipotensyjnego występuje zazwyczaj w ciągu 2 godzin po podaniu pojedynczej dawki
• Pełne działanie obniżające ciśnienie przy zastosowaniu jakiejkolwiek dawki osiągane jest zazwyczaj w ciągu 4 tygodni
• Efekt terapeutyczny utrzymuje się podczas długotrwałego stosowania leku
• Podawanie raz na dobę zapewnia skuteczne obniżenie ciśnienia przez całą dobę, z niewielkimi różnicami między maksymalnym i minimalnym działaniem w przerwach między kolejnymi dawkami

Powyższe cechy potwierdzają wygodne dawkowanie i dobrą kontrolę ciśnienia tętniczego.⁶

Porównanie skuteczności z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi

W badaniach porównujących kandesartan z losartanem wykazano wyższą skuteczność kandesartanu. W dwóch randomizowanych badaniach przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, obejmujących 1268 pacjentów z lekkim do umiarkowanego nadciśnieniem, obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) wynosiło 13,1/10,5 mmHg podczas stosowania kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę, natomiast dla losartanu potasowego w dawce 100 mg raz na dobę było to 10,0/8,7 mmHg (różnica 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).<sup data-drug="Atacand" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie przeciwnadciśnieniowe i tolerancja kandesartanu i losartanu były porównywane w dwóch randomizowanych badaniach, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem łącznie 1268 pacjentów z lekkim do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) wynosiło 13,1/10,5 mm Hg podczas stosowania kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę i 10,0/8,7 mmHg podczas stosowania soli potasowej losartanu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w obniżeniu ciśnienia wynosiła 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p7

Wykazano również, że działanie przeciwnadciśnieniowe kandesartanu cyleksetylu sumuje się z działaniem hydrochlorotiazydu. Zwiększone działanie przeciwnadciśnieniowe obserwowano także w połączeniu z amlodypiną lub felodypiną, co potwierdza potencjał terapeutyczny w terapii skojarzonej.⁸

Skuteczność w różnych grupach etnicznych

Istotną obserwacją kliniczną jest fakt, że produkty lecznicze hamujące układ renina-angiotensyna-aldosteron, w tym kandesartan, wykazują słabsze działanie przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy negroidalnej (wykazujących zwykle mniejszą aktywność reninową osocza) niż u pacjentów innych ras. W nierandomizowanym badaniu klinicznym obejmującym 5165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy negroidalnej (14,4/10,3 mmHg) niż u pacjentów innych ras (19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).<sup data-drug="Atacand" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Produkty lecznicze hamujące układ renina-angiotensyna-aldosteron wykazują słabsze działanie przeciwnadciśnieniowe u pacjentów rasy negroidalnej (wykazujących zwykle mniejszą aktywność reninową osocza) niż u pacjentów innych ras. Zależność ta dotyczy również kandesartanu. W nierandomizowanym badaniu klinicznym, z udziałem 5165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy negroidalnej niż u pacjentów innych ras (odpowiednio 14,4/10,3 mm Hg i 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p9

Wpływ na funkcje nerek

Kandesartan wywiera korzystny wpływ na hemodynamikę nerkową: zwiększa przepływ krwi w nerkach, przy czym albo nie zmienia, albo zwiększa tempo przesączania kłębuszkowego (filtrację kłębuszkową), zmniejszając jednocześnie nerkowy opór naczyniowy oraz frakcję filtracyjną. W 3-miesięcznym badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu II z mikroalbuminurią, leczenie kandesartanem cyleksetylu zmniejszało wydalanie albumin z moczem (stosunek albumin do kreatyniny) średnio o 30% (95% przedział ufności 15-42%).¹⁰

Badanie SCOPE u pacjentów w podeszłym wieku

Kandesartan był oceniany w ramach badania SCOPE (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly), które było randomizowanym badaniem klinicznym trwającym średnio 3,7 roku. Uczestniczyło w nim 4937 pacjentów w podeszłym wieku (70-89 lat, w tym 21% pacjentów powyżej 80 lat) z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Pacjenci otrzymywali kandesartan cyleksetylu w dawkach 8-16 mg (średnio 12 mg) raz na dobę lub placebo oraz, jeśli było to konieczne, inne leki przeciwnadciśnieniowe.¹¹

Wyniki badania SCOPE wykazały:

• W grupie kandesartanu ciśnienie tętnicze obniżyło się ze 166/90 do 145/80 mmHg
• W grupie kontrolnej ciśnienie tętnicze obniżyło się ze 167/90 do 149/82 mmHg
• W pierwszorzędowym punkcie końcowym (ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe) nie wykazano istotnej statystycznie różnicy – 26,7 przypadków na 1000 pacjentolat w grupie kandesartanu wobec 30 przypadków na 1000 pacjentolat w grupie kontrolnej (ryzyko względne 0,89, 95% CI: 0,75-1,06, p=0,19)

Wyniki te wskazują na korzystny trend w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego, choć nie osiągnięto istotności statystycznej.¹²

Bezpieczeństwo stosowania podwójnej blokady układu RAA

Badania ONTARGET, VA NEPHRON-D i ALTITUDE dostarczyły istotnych informacji na temat bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania dwóch leków blokujących układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Wszystkie te badania wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.¹³

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie dla wszystkich inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁴

Badanie ALTITUDE zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W badaniu tym oceniano korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek), w porównaniu do grupy placebo.¹⁵

Skuteczność u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym

Działania przeciwnadciśnieniowe kandesartanu oceniano u dzieci w wieku od 1 do <6 lat oraz od 6 do <17 lat w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych, 4-tygodniowych badaniach klinicznych mających na celu ustalenie dawki optymalnej.<sup data-drug="Atacand" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działania przeciwnadciśnieniowe kandesartanu były oceniane u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 do <6 lat oraz w wieku od 6 do 16

Badanie u dzieci w wieku 1-6 lat

W grupie dzieci w wieku od 1 do <6 lat, 93 pacjentów (74% z chorobą nerek) otrzymywało doustną dawkę kandesartanu cyleksetylu w zawiesinie wynoszącą 0,05, 0,20 lub 0,40 mg/kg raz na dobę. Główną metodę analizy stanowiła ocena nachylenia zmiany ciśnienia tętniczego skurczowego (SBP) w funkcji dawki. W trzech grupach dawkowych kandesartanu cyleksetylu SBP oraz DBP (ciśnienie tętnicze rozkurczowe) zmniejszyło się o 6,0/5,2 do 12,0/11,1 mmHg względem wartości wyjściowych. Ze względu na brak grupy kontrolnej, rzeczywista wielkość wpływu leku na ciśnienie tętnicze pozostaje niepewna.<sup data-drug="Atacand" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U dzieci w wieku od 1 do 17

Badanie u dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat

W grupie dzieci w wieku od 6 do <17 lat, 240 pacjentów zostało zrandomizowanych do otrzymywania placebo albo małej, średniej lub dużej dawki kandesartanu cyleksetylu w proporcjach 1:2:2:2. Zastosowano schemat dawkowania zależny od masy ciała:

• U dzieci o masie ciała <50 kg: dawki kandesartanu cyleksetylu wynosiły 2, 8 lub 16 mg raz na dobę
• U dzieci o masie ciała >50 kg: dawki kandesartanu cyleksetylu wynosiły 4, 16 lub 32 mg raz na dobę

Wyniki wykazały, że kandesartan w dawkach analizowanych łącznie zmniejszał ciśnienie tętnicze skurczowe w pozycji siedzącej (SiSBP) o 10,2 mmHg (P<0,0001) oraz ciśnienie tętnicze rozkurczowe w pozycji siedzącej (SiDBP) o 6,6 mmHg (P=0,0029) względem wartości wyjściowych. W grupie placebo również obserwowano zmniejszenie SiSBP o 3,7 mmHg (p=0,0074) oraz zmniejszenie SiDBP o 1,80 mmHg (p=0,0992) względem wartości wyjściowych. Mimo znacznego efektu placebo, wszystkie dawki kandesartanu wykazywały znamienną wyższość względem placebo.<sup data-drug="Atacand" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U dzieci w wieku od 6 do <17 lat, 240 pacjentów zostało zrandomizowanych do otrzymywania placebo albo małej, średniej lub dużej dawki kandesartanu cyleksetylu w proporcjach 1: 2: 2: 2. U dzieci o masie ciała 50 kg, dawki kandesartanu cyleksetylu wynosiły 4, 16 lub 32 mg raz na dobę. Kandesartan w dawkach analizowanych łącznie zmniejszał ciśnienie tętnicze skurczowe w pozycji siedzącej (SiSBP) o 10,2 mmHg (P18

Maksymalna odpowiedź polegająca na zmniejszeniu ciśnienia krwi była osiągana:

• U dzieci o masie ciała poniżej 50 kg przy stosowaniu dawki 8 mg
• U dzieci o masie ciała powyżej 50 kg przy stosowaniu dawki 16 mg
• Powyżej tych dawek efekt terapeutyczny osiągał plateau

Podobnie jak w badaniach u pacjentów dorosłych, również u dzieci rasy negroidalnej obserwowano mniejszą odpowiedź na leczenie kandesartanem. Spośród uczestników badania 47% stanowiły dzieci rasy negroidalnej, a 29% dziewczynki; średnia wieku wynosiła 12,9 ± 2,6 lat.<sup data-drug="Atacand" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Maksymalna odpowiedź polegająca na zmniejszeniu ciśnienia krwi u dzieci o masie ciała poniżej oraz powyżej 50 kg była osiągana odpowiednio przy stosowaniu dawek 8 mg oraz 16 mg, a powyżej tych dawek odpowiedź osiągała plateau. Spośród pacjentów włączonych do badań, 47% stanowiły dzieci rasy negroidalnej oraz 29% stanowiły dziewczynki; średnia wieku +/– SD wynosiła 12,9 +/– 2,6 lat. U dzieci w wieku od 6 do 19

Skuteczność w leczeniu niewydolności serca

Badanie CHARM (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) wykazało, że leczenie kandesartanem cyleksetylu zmniejsza śmiertelność, konieczność hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz poprawia stan pacjentów z zaburzoną czynnością skurczową lewej komory serca.²⁰

Program badań CHARM

Program badań CHARM obejmował kontrolowane placebo badania, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca stopnia II do IV według klasyfikacji NYHA. Program składał się z trzech oddzielnych badań:²¹

• CHARM-Alternative (n=2028) – obejmowało pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami konwertazy angiotensyny z powodu ich nietolerancji (głównie z powodu kaszlu – 72%), u których LVEF (frakcja wyrzutowa lewej komory) była ≤40%
• CHARM-Added (n=2548) – obejmowało pacjentów leczonych uprzednio inhibitorami konwertazy angiotensyny, u których LVEF była ≤40%
• CHARM-Preserved (n=3023) – obejmowało pacjentów, u których LVEF była >40%

Pacjenci w ramach tych badań otrzymywali optymalną terapię z powodu niewydolności serca i byli przyporządkowani losowo do grupy otrzymującej placebo lub kandesartan cyleksetylu. Dawki kandesartanu zwiększano stopniowo od 4 mg lub 8 mg do 32 mg raz na dobę, bądź do największej tolerowanej dawki (średnia dawka wynosiła 24 mg). Pacjenci byli obserwowani przez średnio (mediana) 37,7 miesiąca. Po 6 miesiącach leczenia 89% pacjentów nadal przyjmowało kandesartan cyleksetylu, w tym 63% w pełnej dawce 32 mg.²²

Wyniki badania CHARM-Alternative

W badaniu CHARM-Alternative złożony punkt końcowy (śmiertelność z powodu chorób układu krążenia lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca) był znacząco zredukowany po zastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka (HR) 0,77; 95% CI: 0,67-0,89; p<0,001), co odpowiadało zmniejszeniu ryzyka względnego o 23%.<sup data-drug="Atacand" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu CHARM-Alternative, złożony punkt końcowy składający się z śmiertelności z powodu chorób układu krążenia lub pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca, był znacząco zredukowany po zastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo, współczynnik ryzyka (HR) 0,77 (95% CI: 0,67-0,89, p23

Szczegółowe wyniki badania CHARM-Alternative:

*NNT – liczba pacjentów, których należy leczyć, aby uchronić jednego pacjenta przed zdarzeniem

Obydwie składowe złożonego punktu końcowego, śmiertelność i chorobowość (hospitalizacja z powodu niewydolności serca), przyczyniły się do korzystnego efektu kandesartanu. Ponadto, leczenie kandesartanem cyleksetylu prowadziło do poprawy stanu pacjentów ocenianego według klasyfikacji NYHA (p=0,008).²⁴

Wyniki badania CHARM-Added

W badaniu CHARM-Added złożony punkt końcowy (śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych i pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca) był znacząco mniejszy po zastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo (HR 0,85; 95% CI: 0,75-0,96; p=0,011), co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego o 15%.²⁵

Szczegółowe wyniki badania CHARM-Added:

*NNT – liczba pacjentów, których należy leczyć, aby uchronić jednego pacjenta przed zdarzeniem

Również w tym badaniu obydwie składowe złożonego punktu końcowego, śmiertelność i chorobowość, przyczyniły się do korzystnego wpływu kandesartanu. W wyniku leczenia kandesartanem cyleksetylu poprawiał się stan pacjentów oceniany według klasyfikacji NYHA (p=0,020).²⁶

Wyniki badania CHARM-Preserved

W badaniu CHARM-Preserved złożony punkt końcowy (śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych i pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca) nie był statystycznie znacząco zmniejszony (HR 0,89; 95% CI: 0,77-1,03; p=0,118).²⁷

Analiza ogólnej śmiertelności

Ogólna śmiertelność nie była znacząco statystycznie mniejsza w żadnym z poszczególnych badań CHARM. Jednakże, ogólną śmiertelność z różnych przyczyn oceniano również dla wszystkich populacji łącznie:

• W badaniach CHARM-Alternative i CHARM-Added: HR 0,88 (95% CI: 0,79-0,98; p=0,018)
• We wszystkich trzech badaniach: HR 0,91 (95% CI: 0,83-1,00; p=0,055)

Wyniki te wskazują na korzystny trend w kierunku zmniejszenia całkowitej śmiertelności, szczególnie u pacjentów z upośledzoną czynnością skurczową lewej komory serca.²⁸

Spójność efektu terapeutycznego

Korzystny wpływ kandesartanu był spójny, niezależnie od wieku, płci, a także innych stosowanych jednocześnie leków. Warto podkreślić, że kandesartan był skuteczny także u pacjentów stosujących jednocześnie beta-blokery i inhibitory konwertazy angiotensyny, a skuteczność ta obserwowana była niezależnie od tego, czy pacjent stosował inhibitory konwertazy angiotensyny w dawkach docelowych, zgodnie z zalecanymi schematami leczenia.²⁹

Wpływ na hemodynamikę

U pacjentów z niewydolnością serca i upośledzoną czynnością skurczową lewej komory serca (frakcja wyrzutowa lewej komory, LVEF ≤ 40%) kandesartan wywołuje następujące efekty hemodynamiczne:

• Zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego
• Zmniejszenie ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych
• Zwiększenie aktywności reninowej osocza
• Zwiększenie stężenia angiotensyny II
• Zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu

Efekty te przyczyniają się do poprawy stanu hemodynamicznego i mogą tłumaczyć korzyści kliniczne obserwowane u pacjentów z niewydolnością serca.³⁰