Właściwości farmakokinetyczne leku Asubtela (3 mg drospirenonu + 0,03 mg etynyloestradiolu)

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego Asubtela, zawierającego 3 mg drospirenonu i 0,03 mg etynyloestradiolu w postaci tabletek powlekanych. Charakterystyka obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania obu substancji czynnych z uwzględnieniem ich zachowania w specyficznych grupach pacjentów.¹

Właściwości farmakokinetyczne drospirenonu

Wchłanianie

Drospirenon po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem. Po pojedynczej dawce maksymalne stężenie substancji czynnej w surowicy krwi (C_max) osiąga poziom około 38 ng/ml w czasie 1-2 godzin od przyjęcia. Biodostępność drospirenonu mieści się w zakresie 76-85%. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność tej substancji czynnej.²

Dystrybucja

Po doustnym podaniu stężenie drospirenonu w surowicy krwi zmniejsza się, a końcowy okres półtrwania wynosi 31 godzin. Drospirenon wiąże się głównie z albuminami surowicy krwi, nie wykazując powinowactwa do globuliny wiążącej hormony płciowe (SHGB) ani globuliny wiążącej kortykoidy (CBG). Tylko 3-5% całkowitego stężenia substancji czynnej w surowicy występuje w postaci wolnej. Zwiększenie stężenia SHGB wywołane działaniem etynyloestradiolu nie wpływa na wiązanie drospirenonu z białkami. Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi 3,7 ± 1,2 l/kg.³

Metabolizm

Drospirenon po podaniu doustnym podlega szybkim przemianom metabolicznym. Główne metabolity w osoczu to:

• Kwasowa postać drospirenonu – powstająca na skutek otwarcia pierścienia laktonowego
• 3-siarczan 4,5-dihydrodrospirenonu – powstający w wyniku redukcji i następnej sulfatacji

Wyżej wymienione metabolity powstają bez udziału układu cytochromu P450. Drospirenon podlega jednak również metabolizmowi oksydacyjnemu katalizowanemu przez CYP3A4. W badaniach in vitro wykazano, że drospirenon w stopniu niewielkim do umiarkowanego hamuje enzymy cytochromu P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.⁴

Wydalanie

Klirens metaboliczny drospirenonu w surowicy wynosi 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Jedynie śladowe ilości drospirenonu są wydalane w postaci niezmienionej. Metabolity drospirenonu są wydalane z kałem i moczem w stosunku około 1,2-1,4. Okres półtrwania wydalania metabolitów z moczem i kałem wynosi około 40 godzin.⁵

Warunki stanu stacjonarnego

Podczas cyklu stosowania produktu leczniczego, maksymalne stężenie drospirenonu w surowicy w stanie stacjonarnym osiąga wartość około 70 ng/ml po około 8 dniach od rozpoczęcia stosowania. Stężenie drospirenonu w surowicy charakteryzuje się kumulacją przy współczynniku równym w przybliżeniu 3, co wynika z relacji między końcowym okresem półtrwania a odstępem pomiędzy stosowaniem kolejnych dawek.⁶

Szczególne grupy pacjentów

Wpływ zaburzeń czynności nerek

W stanie stacjonarnym stężenie drospirenonu w surowicy u pacjentek z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny CLcr 50-80 ml/min) jest porównywalne ze stężeniem u kobiet z prawidłową czynnością nerek. Natomiast u pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 30-50 ml/min) stężenie drospirenonu w surowicy było większe o około 37% w porównaniu do kobiet z prawidłową funkcją nerek.

Co istotne klinicznie, drospirenon był dobrze tolerowany zarówno przez kobiety z łagodnymi, jak i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie drospirenonu nie wykazało wpływu na stężenie potasu w surowicy, co ma szczególne znaczenie ze względu na jego potencjalne działanie antagonistyczne wobec aldosteronu.⁷

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby po jednorazowym podaniu doustnym drospirenonu zaobserwowano zmniejszenie klirensu o 50% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Mimo to, obniżenie klirensu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie miało wpływu na powstanie istotnych różnic w stężeniu potasu w surowicy.

Nawet w przypadku współistnienia czynników ryzyka hiperkaliemii, takich jak cukrzyca czy leczenie skojarzone ze spironolaktonem, nie zaobserwowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi ponad górną granicę normy. Podsumowując, drospirenon jest dobrze tolerowany przez pacjentki z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh).⁸

Grupy etniczne

Badania wykazały brak istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych drospirenonu oraz etynyloestradiolu pomiędzy kobietami rasy kaukaskiej a kobietami pochodzącymi z Japonii. Oznacza to, że parametry farmakokinetyczne nie wymagają dostosowania w zależności od przynależności etnicznej.⁹

Właściwości farmakokinetyczne etynyloestradiolu

Wchłanianie

Etynyloestradiol po podaniu doustnym jest szybko i całkowicie wchłaniany. Po podaniu dawki 30 μg, maksymalne stężenie w surowicy (C_max) wynoszącej około 100 pg/ml jest osiągane po 1-2 godzinach od przyjęcia. Etynyloestradiol podlega efektowi pierwszego przejścia o dużej zmienności indywidualnej. Całkowita biodostępność wynosi około 45%.

W odróżnieniu od drospirenonu, spożycie pokarmu może wpływać na biodostępność etynyloestradiolu, choć efekt ten jest zmienny. U około 25% badanych osób następowało zmniejszenie biodostępności etynyloestradiolu po spożyciu pokarmu, natomiast u pozostałych osób nie zaobserwowano takiego efektu.¹⁰

Dystrybucja

Stężenie etynyloestradiolu w surowicy zmniejsza się w dwóch fazach. W końcowej fazie eliminacji okres półtrwania wynosi około 24 godzin. Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 5 l/kg. Etynyloestradiol w około 98,5% ulega silnemu, nieswoistemu wiązaniu przez albuminę surowicy.

Istotnym efektem farmakodynamicznym etynyloestradiolu jest indukcja syntezy SHGB i CBG. Podczas stosowania 30 μg etynyloestradiolu stężenie SHBG w osoczu zwiększa się z 70 do około 350 nmol/l. Śladowe ilości etynyloestradiolu przenikają do mleka matki (0,02% dawki).¹¹

Metabolizm

Etynyloestradiol w znaczącym stopniu ulega efektowi pierwszego przejścia w wątrobie i jelicie. Jest głównie metabolizowany na drodze hydroksylacji pierścienia aromatycznego, jednak powstaje również wiele metabolitów hydroksylowanych i metylowanych, występujących w postaci wolnej oraz związanej z kwasem glukuronowym i siarkowym.

Klirens metaboliczny etynyloestradiolu wynosi 5 ml/min/kg. W badaniach in vitro wykazano, że etynyloestradiol działa jako inhibitor enzymów cytochromu P450:

• Odwracalnie hamuje: CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2
• Nieodwracalnie hamuje: CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2

Ta właściwość ma istotne znaczenie kliniczne przy rozważaniu potencjalnych interakcji lekowych.¹²

Wydalanie

Praktycznie nie stwierdza się wydalania etynyloestradiolu w postaci niezmienionej. Metabolity etynyloestradiolu są wydalane wraz z moczem i żółcią w stosunku 4:6. Okres półtrwania metabolitów w fazie wydalania wynosi około 1 dzień, natomiast okres półtrwania eliminacji wynosi 20 godzin.¹³

Warunki stanu stacjonarnego

Stan równowagi dynamicznej etynyloestradiolu ustala się w drugiej połowie cyklu stosowania produktu leczniczego. Kumulacja etynyloestradiolu w surowicy charakteryzuje się współczynnikiem wynoszącym w przybliżeniu 2,0-2,3.¹⁴

Porównanie parametrów farmakokinetycznych drospirenonu i etynyloestradiolu