Właściwości farmakodynamiczne

Astmodil należy do grupy farmakoterapeutycznej: inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych do stosowania ogólnego, a dokładniej jest antagonistą receptora leukotrienowego. Zgodnie z klasyfikacją ATC posiada kod: R03DC03.¹

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami, które charakteryzują się silnym działaniem zapalnym. Są one uwalniane z różnych typów komórek, w tym z komórek tucznych i granulocytów kwasochłonnych (eozynofilów). Te ważne mediatory procesów astmatycznych wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) obecnymi w drogach oddechowych człowieka i wywołują szereg reakcji, takich jak skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zmiana przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz napływ granulocytów kwasochłonnych.²

Montelukast, substancja czynna leku Astmodil, jest związkiem, który po podaniu doustnym wykazuje wysokie powinowactwo i selektywność w wiązaniu się z receptorem CysLT1. Badania kliniczne wykazały, że montelukast nawet w małych dawkach (5 mg) skutecznie hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Działanie rozszerzające oskrzela pojawia się już w ciągu 2 godzin po doustnym podaniu leku. Co ważne, montelukast nasila działanie rozszerzające oskrzela wywoływane przez β-agonistów.³

Wpływ na procesy zapalne w astmie

Leczenie montelukastem prowadzi do hamowania zarówno wczesnej, jak i późnej fazy skurczu oskrzeli po kontakcie z alergenem. W porównaniu z placebo, montelukast istotnie zmniejsza liczbę granulocytów kwasochłonnych (eozynofilów) we krwi obwodowej zarówno u dorosłych pacjentów, jak i u dzieci. W jednym z przeprowadzonych badań stwierdzono, że montelukast znacząco zmniejsza liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (pomiar wykonywano w plwocinie). U pacjentów dorosłych oraz dzieci w wieku 2-14 lat montelukast, w porównaniu z placebo, powodował zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi obwodowej, co korelowało z kliniczną poprawą kontroli astmy.⁴

Skuteczność kliniczna u dorosłych

W badaniach z udziałem pacjentów dorosłych montelukast stosowany w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, wykazywał istotną poprawę parametrów spirometrycznych. Odnotowano znaczącą poprawę porannej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) o 10,4% w porównaniu z 2,7% w grupie placebo (względem wartości początkowej). Podobnie, porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) zwiększył się o 24,5 l/min w grupie montelukastu, podczas gdy w grupie placebo tylko o 3,3 l/min (względem wartości początkowej). Montelukast powodował również znamienne zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonistów o 26,1% w porównaniu z 4,6% w grupie placebo. Co istotne, pacjenci przyjmujący montelukast zgłaszali wyraźne zmniejszenie objawów astmy występujących zarówno w ciągu dnia, jak i w nocy.⁵

Leczenie skojarzone ze steroidami wziewnymi

Badania kliniczne z udziałem dorosłych pacjentów wykazały, że montelukast stosowany łącznie z wziewnymi glikokortykosteroidami przynosi dodatkowe korzyści kliniczne. Terapia skojarzona montelukastem z beklometazonem w postaci wziewnej wykazała korzystniejszą zmianę FEV1 (wzrost o 5,43%) w porównaniu z monoterapią beklometazonem (wzrost o 1,04%). Również zużycie β-agonisty zmniejszyło się znacząco w terapii skojarzonej (o 8,70%) w porównaniu z monoterapią beklometazonem (wzrost o 2,64%).⁶

Co ciekawe, montelukast w porównaniu z beklometazonem wziewnym (200 µg, dwa razy na dobę, podawanym przez dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną) zapewniał szybszą reakcję początkową. Jednakże podczas 12-tygodniowego okresu obserwacji beklometazon wykazywał większą średnią skuteczność terapeutyczną. Zmiana wartości FEV1 względem wartości początkowej wynosiła 7,49% dla montelukastu i 13,3% dla beklometazonu, natomiast zmiana w zużyciu β-agonisty: -28,28% dla montelukastu i -43,89% dla beklometazonu. Ważnym spostrzeżeniem jest fakt, że u znacznej części pacjentów leczonych montelukastem obserwowano podobną reakcję kliniczną jak w grupie beklometazonu – około 42% pacjentów leczonych montelukastem uzyskało poprawę FEV1 o 11% lub więcej w porównaniu z 50% pacjentów leczonych beklometazonem.⁷

Skuteczność u dzieci w wieku 2-5 lat

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u dzieci w wieku 2-5 lat, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę wykazał istotną poprawę wskaźników kontroli astmy w porównaniu z placebo, niezależnie od jednocześnie stosowanego leczenia kontrolującego (glikokortykosteroidy lub kromoglikan sodowy w postaci wziewnej lub z użyciem nebulizatora). Należy podkreślić, że 60% uczestników badania nie otrzymywało innych leków kontrolujących astmę. Montelukast skutecznie zmniejszał nasilenie objawów dziennych (kaszel, świszczący oddech, trudności w oddychaniu, ograniczenie aktywności fizycznej) oraz nocnych w porównaniu z placebo. Dodatkowo w grupie otrzymującej montelukast zaobserwowano zmniejszenie zużycia β-agonistów oraz glikokortykosteroidów stosowanych doraźnie podczas zaostrzeń astmy. Warto zauważyć, że pacjenci leczeni montelukastem przez dłuższy czas wykazywali mniej objawów astmy w porównaniu z grupą placebo, a efekt terapeutyczny pojawiał się już po podaniu pierwszej dawki leku.⁸

W 12-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u dzieci w wieku 2-5 lat z astmą łagodną z okresowymi zaostrzeniami, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę znacząco zmniejszył roczną częstość występowania epizodów zaostrzeń astmy w porównaniu z placebo. W grupie montelukastu odnotowano średnio 1,6 epizodu zaostrzenia rocznie, podczas gdy w grupie placebo 2,34 epizodu rocznie (p≤0,001). Epizod zaostrzenia definiowano jako utrzymywanie się przez minimum 3 kolejne dni objawów astmy wymagających stosowania β-adrenomimetyku lub glikokortykosteroidu (doustnie lub wziewnie) lub hospitalizacji z powodu astmy. Procentowe zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń astmy w ciągu roku wyniosło 31,9% (95% CI od 16,9 do 44,1).⁹

Skuteczność u dzieci w wieku 6-14 lat

W 8-tygodniowym badaniu przeprowadzonym u dzieci w wieku 6-14 lat, montelukast w dawce 5 mg na dobę, w porównaniu z placebo, wykazał znaczącą poprawę czynności układu oddechowego. W grupie otrzymującej montelukast zaobserwowano wzrost FEV1 o 8,71% względem wartości początkowej, podczas gdy w grupie placebo wzrost ten wyniósł jedynie 4,16%. Podobnie, poprawa porannego PEFR była istotnie większa w grupie montelukastu (wzrost o 27,9 l/min) niż w grupie placebo (wzrost o 17,8 l/min). Istotnie zmniejszyło się również zużycie doraźnie podawanego β-agonisty – spadek o 11,7% w grupie montelukastu w porównaniu ze wzrostem o 8,2% w grupie placebo.¹⁰

Porównanie skuteczności montelukastu i flutykazonu

W 12-miesięcznym badaniu porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku 6-14 lat z łagodną astmą przewlekłą, wykazano, że montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększania odsetka dni, w których nie było konieczne doraźne stosowanie leków przerywających napad astmy (ang. asthma rescue-free days, RFDs). Ten parametr stanowił pierwszorzędowy punkt końcowy badania. W ciągu 12-miesięcznego okresu leczenia, odsetek RFD zwiększył się z 61,6 do 84,0 w grupie leczonej montelukastem oraz z 60,9 do 86,7 w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica między grupami w zwiększeniu wartości odsetka RFD obliczonego metodą najmniejszych kwadratów wynosiła -2,8 (95% CI od -4,7 do -0,9), co było istotne statystycznie, ale mieściło się w granicach wcześniej zdefiniowanych jako klinicznie nie gorsze.¹¹

Zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły stopień kontroli astmy w drugorzędowych zmiennych ocenianych podczas 12-miesięcznego okresu leczenia:

• FEV1 zwiększył się z 1,83 l do 2,09 l w grupie leczonej montelukastem oraz z 1,85 l do 2,14 l w grupie leczonej flutykazonem. Różnica wartości FEV1 pomiędzy badanymi grupami obliczona metodą najmniejszych kwadratów wynosiła -0,02 l (95% CI od -0,06 do 0,02).¹²
• Średnie zwiększenie w stosunku do wartości początkowej, wyrażone jako procent należnej wartości FEV1, wynosiło 0,6% w grupie leczonej montelukastem i 2,7% w grupie leczonej flutykazonem. Różnica w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów wyrażonych jako % należnej wartości FEV1, wynosiła -2,2% (95% CI od -3,6 do -0,7), co było istotne statystycznie.¹³
• Odsetek dni, w których zastosowano β-agonistę, zmniejszył się z 38,0 do 15,4 w grupie otrzymującej montelukast oraz z 38,5 do 12,8 w grupie leczonej flutykazonem. Różnica pomiędzy grupami w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów dla odsetka dni z zastosowaniem β-agonisty była istotna statystycznie i wynosiła 2,7% (95% CI od 0,9 do 4,5).¹⁴
• Odsetek pacjentów, u których wystąpił napad astmy (definiowany jako okres zaostrzenia wymagający zastosowania steroidów doustnych, nieplanowanej wizyty u lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji), wynosił 32,2% w grupie leczonej montelukastem oraz 25,6% w grupie przyjmującej flutykazon. Iloraz szans wynosił 1,38 (95% CI od 1,04 do 1,84), co było istotne statystycznie.¹⁵
• Odsetek pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy stosowane ogólnie (głównie doustnie) w czasie prowadzenia badania wyniósł 17,8% w grupie leczonej montelukastem i 10,5% w grupie przyjmującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów była istotna i wynosiła 7,3% (95% CI od 2,9 do 11,7).¹⁶

Skuteczność w powysiłkowym skurczu oskrzeli

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów dorosłych wykazano znaczące zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli w grupie leczonej montelukastem w porównaniu z grupą placebo. Parametry mierzące stopień skurczu oskrzeli wykazały następujące wartości:

• Maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło 22,33% w grupie przyjmującej montelukast w porównaniu z 32,40% w grupie placebo.
• Czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wynosił 44,22 min w grupie montelukastu i 60,64 min w grupie placebo.

Działanie to utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania.¹⁷

Zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli wykazano również w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku 6-14 lat, gdzie obserwowano:

• Maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło 18,27% w grupie montelukastu i 26,11% w grupie placebo.
• Czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wynosił 17,76 min w grupie montelukastu i 27,98 min w grupie placebo.

W obu badaniach działanie leku oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami, przy dawkowaniu raz na dobę.¹⁸

Skuteczność u pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, którzy jednocześnie przyjmowali wziewne i/lub doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, spowodowało znamienną poprawę kontroli astmy. Obserwowano poprawę FEV1 o 8,55% w grupie montelukastu względem spadku o 1,74% w grupie placebo (względem wartości początkowej). Również całkowite zużycie β-agonisty uległo znacznemu zmniejszeniu w grupie montelukastu (o 27,78%) w porównaniu ze wzrostem o 2,09% w grupie placebo.¹⁹