Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Astmodil 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Astmodil 4 mg

Montelukast, substancja czynna leku Astmodil, został poddany szeregowi badań przedklinicznych w celu oceny jego bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania klinicznego. Badania te obejmowały ocenę toksyczności ogólnoustrojowej, wpływu na rozrodczość, potencjału fototoksycznego, mutagennego oraz rakotwórczego.¹

Toksyczność ogólnoustrojowa

W badaniach toksykologicznych na zwierzętach zaobserwowano nieznaczne, przemijające zmiany parametrów biochemicznych, w tym podwyższenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zmiany stężenia glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Te biochemiczne odchylenia występowały przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad 17-krotnie większym niż po zastosowaniu zazwyczaj stosowanej dawki klinicznej.^{17 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż zazwyczaj stosowana dawka kliniczna.”>2}

Kliniczne objawy toksyczności obejmowały:

• Zwiększone wydzielanie śliny
• Zaburzenia żołądka i jelit
• Luźne stolce
• Zaburzenia równowagi elektrolitowej

U małp objawy niepożądane obserwowano po podaniu montelukastu w dawkach od 150 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 232-krotnie przewyższającej tę, która występuje po zastosowaniu dawki klinicznej.³

W badaniach oceniających toksyczność ostrej dawki montelukastu, po jednorazowym podaniu myszom i szczurom w maksymalnej dawce do 5000 mg/kg masy ciała (co odpowiada 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy i 30 000 mg/m² powierzchni ciała u szczurów) nie odnotowano przypadków śmiertelnych. Warto zaznaczyć, że taka dawka odpowiada w przeliczeniu dawce 25 000 razy większej od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przy założeniu, że masa ciała pacjenta wynosi 50 kg).⁴

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Montelukast został również przebadany pod kątem wpływu na płodność i zdolność do reprodukcji. Badania wykazały, że substancja nie wpływała na te parametry podczas stosowania w dawce powodującej ponad 24-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna.⁵

W badaniach dotyczących wpływu na płodność samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg masy ciała na dobę (narażenie ogólnoustrojowe ponad 69-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej), zaobserwowano niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa.⁶

Badania na królikach wykazały większą częstość występowania niepełnego tworzenia się kości w porównaniu z równoległą grupą kontrolną zwierząt. Efekt ten obserwowano przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad 24-krotnie większym niż po zastosowaniu dawki klinicznej. Co istotne, u szczurów nie stwierdzono żadnych tego typu nieprawidłowości.⁷

Badania farmakokinetyczne wykazały, że montelukast przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka u zwierząt, co stanowi ważną informację dotyczącą potencjalnego narażenia płodu oraz niemowląt karmionych piersią.⁸

Potencjał fototoksyczny

Ocena potencjału fototoksycznego montelukastu wykazała, że substancja w dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę u myszy (narażenie ogólnoustrojowe w przybliżeniu >200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym.^{200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.”>9}

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Badania nad potencjałem mutagennym oraz rakotwórczym montelukastu wykazały, że substancja nie wykazywała działania mutagennego w testach in vitro ani in vivo. Ponadto nie zaobserwowano działania rakotwórczego u badanych gryzoni.¹⁰

Zestawienie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu montelukastu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Wszystkie obserwowane efekty toksyczne występowały przy wielokrotnie wyższych ekspozycjach niż te, które osiągane są u ludzi podczas stosowania klinicznego.¹¹