Właściwości farmakodynamiczne
Asentra 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Asentra

Asentra (sertralina) należy do grupy farmakoterapeutycznej selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), oznaczonej kodem ATC: N06AB06. Charakteryzuje się specyficznym działaniem na układ serotoninergiczny, co determinuje jej skuteczność w leczeniu zaburzeń psychicznych takich jak depresja, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne czy zespół stresu pourazowego.¹

Mechanizm działania

Sertralina działa jako silny i swoisty inhibitor wychwytu serotoniny (5HT) w komórkach nerwowych, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro. Działanie to prowadzi do nasilenia efektów serotoninergicznych u zwierząt doświadczalnych. Lek wykazuje jedynie bardzo słaby wpływ na wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy, co potwierdza jego selektywność wobec układu serotoninergicznego.²

W dawkach terapeutycznych sertralina efektywnie blokuje wychwyt serotoniny w płytkach krwi u ludzi. Istotne jest, że badania na zwierzętach nie wykazały działania stymulującego, sedatywnego, cholinolitycznego ani kardiotoksycznego leku. Również kontrolowane badania u zdrowych ochotników potwierdziły, że sertralina nie wywołuje sedacji ani nie wpływa negatywnie na sprawność psychomotoryczną.³

Ważną cechą farmakodynamiczną sertraliny jest brak istotnego powinowactwa do receptorów:⁴

• muskarynowych (cholinergicznych)
• serotoninowych
• dopaminergicznych
• adrenergicznych
• histaminergicznych
• GABA
• benzodiazepinowych

Długotrwałe podawanie sertraliny zwierzętom prowadziło do zmniejszenia liczby i wrażliwości receptorów noradrenergicznych w mózgu. Ten efekt jest zbieżny z mechanizmem działania innych leków przeciwdepresyjnych i przeciwobsesyjnych.⁵

Brak potencjału uzależniającego

Istotną cechą sertraliny w kontekście bezpieczeństwa terapii jest brak skłonności do nadużywania, co potwierdzono w kontrolowanych badaniach klinicznych. W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu porównawczym, gdzie oceniano skłonność do nadużywania sertraliny, alprazolamu i d-amfetaminy u ludzi, sertralina nie powodowała dodatnich działań subiektywnych wskazujących na potencjał uzależniający. Uczestnicy badania oceniali zarówno alprazolam, jak i d-amfetaminę znacznie wyżej niż placebo pod względem satysfakcji związanej ze stosowaniem produktu leczniczego, euforii i możliwości nadużywania.⁶

Sertralina nie wywołuje stymulacji ani niepokoju charakterystycznych dla d-amfetaminy, jak również nie powoduje działania uspokajającego i zaburzeń psychomotorycznych związanych ze stosowaniem alprazolamu. Ponadto, sertralina nie działa jako dodatnie wzmocnienie u małp rezus szkolonych w zakresie samodzielnego podawania kokainy, jak też nie zastępuje ani d-amfetaminy, ani pentobarbitalu jako bodźca dyskryminacyjnego u tych zwierząt.⁷

Skuteczność kliniczna w epizodach dużej depresji

Skuteczność sertraliny w leczeniu dużej depresji została potwierdzona w randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ambulatoryjnych. U pacjentów, którzy wykazali odpowiedź na leczenie w 8-tygodniowej, otwartej fazie badania (przy dawkowaniu sertraliny 50-200 mg/dobę), przeprowadzono randomizację do grupy kontynuującej leczenie sertraliną (n=295) lub placebo przez 44 tygodnie w schemacie podwójnie ślepej próby.⁸

Wyniki badania wykazały statystycznie istotną mniejszą częstość nawrotów w grupie otrzymującej sertralinę w porównaniu z grupą placebo. Średnia dawka sertraliny u osób, które ukończyły badanie, wynosiła 70 mg/dobę. Odsetek pacjentów reagujących na leczenie (definiowany jako odsetek osób, u których nie doszło do nawrotu choroby) wynosił 83,4% w grupie leczonej sertraliną i 60,8% w grupie placebo, co jednoznacznie potwierdza skuteczność leku w zapobieganiu nawrotom depresji.⁹

Skuteczność kliniczna w zespole stresu pourazowego (PTSD)

Dane z trzech badań dotyczących PTSD w populacji ogólnej wskazują na zróżnicowanie odpowiedzi na leczenie w zależności od płci. Zaobserwowano niższy odsetek odpowiedzi u mężczyzn w porównaniu do kobiet. W dwóch badaniach, w których uzyskano wyniki dodatnie, odsetek odpowiedzi terapeutycznej na sertralinę w porównaniu z placebo przedstawiał się następująco:¹⁰

W połączonych badaniach uczestniczyło 184 mężczyzn i 430 kobiet, co oznacza, że wyniki dotyczące kobiet są lepiej ugruntowane. U mężczyzn zaobserwowano wpływ różnych zmiennych początkowych (takich jak większa częstość nadużywania substancji, dłuższy czas trwania PTSD, źródło urazu), które korelowały ze zmniejszoną skutecznością leku.¹¹

Elektrofizjologia serca

Wpływ sertraliny na odstęp QTc (skorygowany odstęp QT) był przedmiotem szczegółowych badań klinicznych. W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników, po ustaleniu się stanu stacjonarnego przy ponadterapeutycznej ekspozycji na sertralinę (400 mg/dobę, czyli dwukrotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej), górna granica dwustronnego 90% przedziału ufności (CI) dla czasowo sparowanej średniej różnicy długości QTcF wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów między sertraliną a placebo (11,666 ms) przekraczała ustalony przed badaniem próg 10 ms w punkcie czasowym przypadającym 4 godziny po podaniu badanego leku.¹²

Analiza zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/mL); p <0,0001]. Na podstawie modelu zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią stwierdzono, że wartość progowa dla klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTcF (tzn. dla przewidywanego 90% CI przekraczającego 10 ms) jest co najmniej 2,6 razy większa od przeciętnej wartości Cmax (86 ng/mL) uzyskanej po podaniu największej zalecanej dawki sertraliny (200 mg/dobę).<sup data-drug="Asentra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Analiza zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/mL); p 13

Skuteczność w leczeniu ZO-K u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sertraliny w dawkach 50-200 mg/dobę oceniano w leczeniu dzieci (6-12 lat) i młodzieży (13-17 lat) bez depresji, leczonych ambulatoryjnie, z rozpoznaniem zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego (ZO-K). Po tygodniu prowadzonej metodą pojedynczo ślepej próby fazy wstępnej, pacjentów przydzielono w sposób randomizowany do grup leczonych przez dwanaście tygodni zmienną dawką sertraliny lub placebo. Początkowa dawka u dzieci (6-12 lat) wynosiła 25 mg.¹⁴

U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej sertralinę stwierdzono istotnie większą poprawę według następujących skal oceny:¹⁵

• Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) (p = 0,005)
• NIMH Global Obsessive Compulsive Scale (p = 0,019)
• CGI Improvement (p = 0,002)

Zaobserwowano również tendencję do większej poprawy w grupie leczonej sertraliną w porównaniu do grupy otrzymującej placebo według skali CGI Severity (p = 0,089).¹⁶

W skali CY-BOCs, która jest podstawowym narzędziem oceny nasilenia zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych u dzieci, uzyskano następujące wyniki:¹⁷

W analizie post hoc osoby odpowiadające na leczenie, definiowane jako pacjenci z 25-procentowym lub większym obniżeniem CY-BOCs w okresie od rozpoczęcia leczenia do osiągnięcia zaplanowanego punktu końcowego, stanowiły 53% w grupie leczonej sertraliną w porównaniu do 37% w grupie placebo (p = 0,03).¹⁸

Należy podkreślić, że brak długoterminowych badań klinicznych dotyczących skuteczności stosowania produktu leczniczego w grupie dzieci i młodzieży. Brak również danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 6 lat.¹⁹

Badanie SPRITES dotyczące bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu produktu do obrotu

SPRITES to obserwacyjne badanie porejestracyjne, które przeprowadzono w celu oceny długoterminowego bezpieczeństwa leczenia sertraliną u dzieci i młodzieży. Badanie trwało do 3 lat i objęło 941 pacjentów w wieku od 6 do 16 lat. Oceniano bezpieczeństwo stosowania sertraliny (z psychoterapią lub bez niej) w porównaniu z samą psychoterapią w zakresie:²⁰

• rozwoju funkcji poznawczych
• dojrzewania emocjonalnego
• rozwoju fizycznego
• dojrzewania płciowego

Badanie przeprowadzono w warunkach klinicznych u dzieci i młodzieży z pierwotnym rozpoznaniem zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych, depresji lub innych zaburzeń lękowych. Oceniano funkcje poznawcze za pomocą testu Trails B i wskaźnika Metacognition z Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF), regulację emocjonalno-behawioralną (ocenioną za pomocą wskaźnika regulacji zachowania z BRIEF) oraz dojrzałość fizyczno-płciową (ocenioną na podstawie znormalizowanego wskaźnika wzrostu/masy ciała/wskaźnika masy ciała (BMI) i stadium Tannera).²¹

Warto zaznaczyć, że sertralina jest zarejestrowana w grupie dzieci i młodzieży tylko dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi.²²

Standaryzacja każdego pierwszorzędowego wyniku pomiaru na podstawie norm płci i wieku wykazała, że ogólne wyniki były zgodne z prawidłowym rozwojem. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic dla pierwszorzędowych wyników pomiaru, z wyjątkiem masy ciała. W analizach porównawczych zaobserwowano istotny statystycznie wynik dotyczący masy standaryzowanej, jednak wielkość zmiany masy ciała była niewielka – średnia zmiana w standaryzowanych wartościach (z-scores) wynosiła poniżej 0,5 odchylenia standardowego. W przyroście masy ciała występowała zależność dawka-odpowiedź.<sup data-drug="Asentra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Standaryzacja każdego pierwszorzędowego wyniku pomiaru na podstawie norm płci i wieku wykazała, że ogólne wyniki były zgodne z prawidłowym rozwojem. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic dla pierwszorzędowych wyników pomiaru, z wyjątkiem masy ciała. W analizach porównawczych zaobserwowano istotny statystycznie wynik dotyczący masy standaryzowanej; jednak wielkość zmiany masy ciała była niewielka [średnia (SD) zmiana w standaryzowanych wartościach z (z-scores) 23