Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Asbima

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Asbima obejmują badania skojarzonego stosowania amlodypiny i walsartanu oraz badania poszczególnych substancji czynnych osobno. Kompleksowe badania miały na celu określenie potencjalnych zagrożeń dla pacjentów przyjmujących lek, ze szczególnym uwzględnieniem toksyczności narządowej, wpływu na reprodukcję oraz potencjału mutagennego i rakotwórczego.¹

Produkt złożony zawierający amlodypinę i walsartan

W badaniach przedklinicznych dotyczących produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan zaobserwowano szereg działań niepożądanych, które mogą mieć znaczenie kliniczne. Badania koncentrowały się głównie na wpływie na układ pokarmowy, nerki oraz rozwój zarodka i płodu.²

W odniesieniu do układu pokarmowego, u samców szczura zaobserwowano histopatologiczne cechy stanu zapalnego warstwy gruczołowej żołądka przy narażeniu na około 1,9-krotność dawki klinicznej walsartanu (160 mg) i 2,6-krotność dawki klinicznej amlodypiny (10 mg). Przy wyższych poziomach narażenia obserwowano owrzodzenia i nadżerki błony śluzowej żołądka zarówno u samic, jak i samców. Podobne zmiany odnotowano również w grupie zwierząt otrzymujących wyłącznie walsartan (przy narażeniu 8,5-11,0-krotnym w stosunku do dawki klinicznej 160 mg).³

W badaniach wpływu na nerki odnotowano zwiększenie częstości występowania i ciężkości bazofilii/szkliwienia i rozstrzeni kanalików nerkowych, występowanie wałeczków nerkowych, śródmiąższowego zapalenia limfocytarnego oraz przerost błony śluzowej tętniczek przy narażeniu na 8-13-krotność dawki klinicznej walsartanu (160 mg) i 7-8-krotność dawki klinicznej amlodypiny (10 mg). Zbliżone zmiany stwierdzono także w grupie otrzymującej wyłącznie walsartan (przy narażeniu 8,5-11,0-krotnym w stosunku do dawki klinicznej 160 mg).⁴

W zakresie wpływu na rozwój zarodka i płodu u szczurów stwierdzono zwiększoną częstość występowania rozszerzonych moczowodów, zaburzeń rozwoju ośrodków kostnienia mostka oraz nieskostniałych paliczków kończyn przednich przy narażeniu na około 12-krotność dawki klinicznej walsartanu (160 mg) i 10-krotność dawki klinicznej amlodypiny (10 mg). Rozszerzone moczowody obserwowano również w grupie otrzymującej tylko walsartan (przy narażeniu 12-krotnym dawki klinicznej 160 mg). W badaniach dotyczących toksyczności rozrodczej występowały jedynie słabe objawy toksyczności u matki (umiarkowane zmniejszenie masy ciała). Ustalono, że maksymalna dawka nie wywołująca obserwowalnych zaburzeń rozwojowych wynosiła 3-krotność dawki klinicznej walsartanu i 4-krotność dawki klinicznej amlodypiny (na podstawie AUC).⁵

Dla obu substancji czynnych osobno nie stwierdzono dowodów na działanie mutagenne, klastogenne lub rakotwórcze.⁶

Amlodypina – dane przedkliniczne

Wpływ na rozmnażanie

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.⁷

Wpływ na płodność

Amlodypina podawana szczurom w dawkach do 10 mg/kg/dobę (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała, ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg) nie wykazała wpływu na płodność (u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przed parowaniem). W innym badaniu przeprowadzonym na szczurach, którym podawano amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu oraz zmniejszenie gęstości nasienia, liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.⁸

Rakotwórczość i mutageneza

W badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w karmie przez dwa lata w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego. Najwyższa badana dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.⁹

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów.¹⁰

Walsartan – dane przedkliniczne

Dane przedkliniczne dla walsartanu, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.¹¹

Wpływ na rozród i rozwój

W badaniach wpływu walsartanu na rozród i rozwój stwierdzono, że dawki toksyczne podawane samicom szczurów (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do:

• Mniejszego wskaźnika przeżywalności potomstwa
• Mniejszego przyrostu masy ciała u potomstwa
• Opóźnienia rozwoju (opóźnienie oddzielenia małżowiny usznej i otwarcia kanału słuchowego) u potomstwa

Dawka 600 mg/kg mc./dobę stosowana u szczurów jest około 18-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przyjmując doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹²

Wpływ na układ krwiotwórczy i nerkowy

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa stosowania walsartanu wykazano, że duże dawki (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów:

• Zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt)
• Zmiany w hemodynamice nerek (nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika we krwi, rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców)

Dawki te u szczurów (200 do 600 mg/kg mc./dobę) są około 6-18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała (przyjmując doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹³

U małp szerokonosych podawanie porównywalnych dawek walsartanu powodowało zbliżone, choć poważniejsze zmiany, szczególnie w obrębie nerek. Zmiany rozwinęły się w nefropatię, obejmującą zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny we krwi.¹⁴

U obu gatunków zwierząt zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że wszystkie obserwowane zmiany zostały spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który wywołuje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u małp szerokonosych. W przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych, przerost komórek aparatu przykłębuszkowego prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego.¹⁵