Właściwości farmakodynamiczne
Asbima 5 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Asbima

Produkt leczniczy Asbima należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki działające na układ renina-angiotensyna, a dokładniej produkty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i antagonistów wapnia (kod ATC: C09DB01). Mechanizm działania preparatu Asbima opiera się na połączeniu dwóch substancji o działaniu przeciwnadciśnieniowym, charakteryzujących się uzupełniającymi się mechanizmami działania, co umożliwia skuteczną kontrolę ciśnienia krwi u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym.¹

Charakterystyka połączenia amlodypiny i walsartanu

Skojarzenie amlodypiny i walsartanu wykazuje addytywne działanie hipotensyjne, powodując większe obniżenie ciśnienia krwi niż każdy ze składników stosowany w monoterapii. Efekt przeciwnadciśnieniowy pojedynczej dawki produktu złożonego utrzymuje się przez pełną dobę (24 godziny).²

Badania kliniczne produktu złożonego

Skuteczność kliniczna produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo wzięło udział ponad 1400 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, którzy otrzymywali preparat złożony raz na dobę. Do badań włączono dorosłych pacjentów z łagodnym do umiarkowanego niepowikłanym samoistnym nadciśnieniem tętniczym (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥95 i <110 mmHg). Z badań wykluczono pacjentów z grupy dużego ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym osoby z niewydolnością serca, cukrzycą typu I lub źle kontrolowaną cukrzycą typu II oraz pacjentów z zawałem serca lub udarem mózgu w ciągu ostatniego roku.<sup data-drug="Asbima" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ponad 1 400 pacjentów z nadciśnieniem otrzymywało produkt złożony zawierający amlodypinę i walsartan jeden raz na dobę w dwóch badaniach kontrolowanych placebo. Do badania włączono dorosłych pacjentów z łagodnym do umiarkowanego niepowikłanym samoistnym nadciśnieniem tętniczym (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥95 i 3

Badania u pacjentów niereagujących na monoterapię

Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badania kontrolowane substancją czynną u pacjentów, którzy nie uzyskali odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego w monoterapii:

• U pacjentów niedostatecznie kontrolowanych za pomocą walsartanu w dawce 160 mg, normalizację ciśnienia krwi (najniższe ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej <90 mmHg pod koniec badania) uzyskano u 75% pacjentów leczonych lekiem złożonym amlodypina/walsartan w dawce 10 mg/160 mg i 62% pacjentów leczonych amlodypiną/walsartanem w dawce 5 mg/160 mg, w porównaniu do 53% pacjentów kontynuujących leczenie walsartanem w dawce 160 mg. Dodanie amlodypiny w dawce 10 mg i 5 mg powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego odpowiednio o 6,0/4,8 mmHg oraz 3,9/2,9 mmHg.<sup data-drug="Asbima" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym substancją czynną, prowadzonym w grupach równoległych wykazano normalizację ciśnienia krwi (najniższe ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej 4
• U pacjentów niedostatecznie kontrolowanych za pomocą amlodypiny w dawce 10 mg, normalizację ciśnienia krwi uzyskano u 78% pacjentów leczonych lekiem złożonym amlodypina/walsartan w dawce 10 mg/160 mg, w porównaniu do 67% pacjentów kontynuujących leczenie amlodypiną w dawce 10 mg. Dodanie walsartanu w dawce 160 mg powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 2,9/2,1 mmHg.<sup data-drug="Asbima" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym substancją czynną, prowadzonym w grupach równoległych wykazano normalizację ciśnienia krwi (najniższe ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej 5

Badania u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem

Produkt złożony zawierający amlodypinę i walsartan badano również w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 130 pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym (średnie ciśnienie rozkurczowe mierzone w pozycji siedzącej ≥110 mmHg i <120 mmHg). W tym badaniu u pacjentów z wyjściowym ciśnieniem krwi wynoszącym 171/113 mmHg, stosowanie amlodypiny + walsartanu w dawce 5 mg + 160 mg zwiększonej do 10 mg + 160 mg spowodowało obniżenie ciśnienia krwi w pozycji siedzącej o 36/29 mmHg, w porównaniu z obniżeniem o 32/28 mmHg podczas podawania lizynoprylu + hydrochlorotiazydu w dawce 10 mg + 12,5 mg, zwiększonej do 20 mg + 12,5 mg.<sup data-drug="Asbima" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Produkt złożony zawierający amlodypinę i walsartan badano również w kontrolowanym substancją czynną badaniu z udziałem 130 pacjentów z nadciśnieniem, ze średnim ciśnieniem rozkurczowym mierzonym w pozycji siedzącej ≥110 mmHg i 6

Badania długoterminowe i wpływ czynników demograficznych

W dwóch długookresowych badaniach uzupełniających, działanie produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan utrzymywało się przez ponad rok. Nagłe odstawienie produktu nie wiązało się z szybkim zwiększeniem ciśnienia krwi. Ponadto, czynniki demograficzne takie jak wiek, płeć, rasa czy wskaźnik masy ciała (BMI ≥30 kg/m², <30 kg/m²) nie miały wpływu na reakcję na leczenie produktem złożonym.<sup data-drug="Asbima" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dwóch długookresowych badaniach uzupełniających, działanie produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan utrzymywało się przez ponad rok. Nagłe odstawienie nie wiązało się z szybkim zwiększeniem ciśnienia krwi. Wiek, płeć, rasa lub współczynnik masy ciała (≥30 kg/m2, 7

Należy podkreślić, że produkt złożony zawierający amlodypinę i walsartan nie był badany w innych populacjach pacjentów poza osobami z nadciśnieniem tętniczym. Walsartan jako osobna substancja był badany u pacjentów po przebytym zawale serca i z niewydolnością serca, natomiast amlodypina była badana u pacjentów z przewlekłą stabilną dusznicą bolesną, dusznicą naczynioskurczową oraz udokumentowaną angiograficznie chorobą wieńcową.⁸

Właściwości farmakodynamiczne składników

Amlodypina – mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Amlodypina, składnik produktu Asbima, to antagonista wapnia, który hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny polega na bezpośrednim działaniu rozkurczającym mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, co w efekcie prowadzi do zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego i obniżenia ciśnienia krwi.⁹

Dane doświadczalne wskazują, że amlodypina przyłącza się zarówno w miejscach wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych. Proces kurczenia mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych zależy od przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek mięśni poprzez specjalne kanały jonowe.¹⁰

Efekty hemodynamiczne amlodypiny

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem, amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, skutkujące zmniejszeniem ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Istotne jest, że obniżeniu ciśnienia krwi podczas przedłużonego podawania amlodypiny nie towarzyszy istotna zmiana częstości skurczów serca ani stężeń katecholamin w osoczu.¹¹

Stężenia amlodypiny w osoczu korelują z jej działaniem zarówno u pacjentów młodych, jak i w podeszłym wieku. U pacjentów z nadciśnieniem i prawidłową czynnością nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny powodują zmniejszenie nerkowego oporu naczyniowego i zwiększenie współczynnika przesączania kłębuszkowego oraz efektywnego nerkowego przepływu osocza, bez zmiany frakcji przesączania lub występowania białkomoczu.¹²

Wpływ amlodypiny na czynność serca

Pomiary hemodynamiczne czynności serca w spoczynku i podczas ćwiczeń fizycznych (lub marszu) u pacjentów z prawidłową czynnością komór, leczonych amlodypiną, na ogół wykazywały niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego bez istotnego wpływu na dP/dt lub na ciśnienie końcoworozkurczowe lub objętość wyrzutową lewej komory. W badaniach hemodynamicznych amlodypina podawana w zakresie dawek terapeutycznych zdrowym zwierzętom i ludziom nie wykazywała ujemnego działania inotropowego, nawet po podaniu w skojarzeniu z beta-adrenolitykami.¹³

Amlodypina nie wpływa na czynność węzła zatokowo-przedsionkowego ani przewodzenia przedsionkowo-komorowego u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypinę podawano w skojarzeniu z beta-adrenolitykami pacjentom z nadciśnieniem lub dusznicą bolesną, nie obserwowano działań niepożądanych w badaniach elektrokardiograficznych.¹⁴

Badanie ALLHAT z amlodypiną

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie chorobowości i śmiertelności ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial), które porównywało nowsze metody leczenia nadciśnienia tętniczego: amlodypinę w dawce 2,5-10 mg/dobę (antagonista wapnia) lub lizynopryl w dawce 10-40 mg/dobę (inhibitor ACE) jako leczenie pierwszego rzutu, w porównaniu do diuretyku tiazydowego – chlorotalidonu w dawce 12,5-25 mg/dobę.¹⁵

Do badania włączono 33 357 pacjentów w wieku 55 lat i starszych z nadciśnieniem tętniczym, obserwowanych przez średnio 4,9 roku. U wszystkich występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej serca, taki jak: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania), udokumentowana miażdżycowa choroba sercowo-naczyniowa (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), niskie stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory serca (20,9%) lub czynne palenie tytoniu (21,9%).^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) albo udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub 16}

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował chorobę wieńcową zakończoną zgonem lub zawał serca nie zakończony zgonem. Nie wykazano istotnej różnicy w odniesieniu do tego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną a chlorotalidonem: współczynnik ryzyka (RR) wyniósł 0,98 z 95% przedziałem ufności (CI) 0,90-1,07 (p=0,65).¹⁷

Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nie zaobserwowano jednak istotnej różnicy w śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny pomiędzy leczeniem amlodypiną a terapią chlorotalidonem (RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02] p=0,20).<sup data-drug="Asbima" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p18

Walsartan – mechanizm działania

Walsartan, drugi składnik produktu Asbima, to czynny po podaniu doustnym, silny i swoisty antagonista receptora angiotensyny II. Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który odpowiada za znane działanie angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu, wynikające z zablokowania receptora AT1 przez walsartan, może stymulować niezablokowany receptor AT2, co wydaje się równoważyć wpływ na receptor AT1.¹⁹

Walsartan nie wykazuje żadnej aktywności jako agonista dla receptora AT1 i ma znacznie (około 20 000-krotnie) większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Co istotne, walsartan nie hamuje konwertazy angiotensyny (ACE), zwanej również kininazą II, która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy.²⁰

Ze względu na brak wpływu na ACE i brak działania na bradykininę i substancję P, prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu podczas stosowania antagonistów angiotensyny II, takich jak walsartan, jest minimalne. W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była istotnie niższa (p<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u osób leczonych inhibitorem ACE (7,9%).<sup data-drug="Asbima" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Z powodu braku działania na ACE i wpływu na stężenie bradykininy i substancji P, istnieje małe prawdopodobieństwo, by leki z grupy antagonistów angiotensyny II były związane z występowaniem kaszlu. W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, występowanie suchego kaszlu było istotnie (p 21

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem ACE, kaszel wystąpił u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p<0,05). Walsartan nie łączy się z receptorami innych hormonów ani kanałami jonowymi istotnymi dla regulacji układu krążenia.<sup data-drug="Asbima" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorem ACE w wywiadzie, u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny wystąpił kaszel, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p 22

Efekty farmakodynamiczne walsartanu

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje obniżenie ciśnienia krwi bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej, początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest w ciągu 4-6 godzin. Efekt hipotensyjny utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu.²³

Podczas wielokrotnego podawania walsartanu, maksymalne obniżenie ciśnienia krwi dla jakiejkolwiek dawki jest zazwyczaj osiągane w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Co istotne, nagłe odstawienie walsartanu nie jest związane z wystąpieniem nadciśnienia z „odbicia” ani innymi niepożądanymi skutkami klinicznymi.²⁴

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

W kontekście leczenia preparatem Asbima istotne są wyniki badań dotyczących podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). W dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II (AIIRA).²⁵

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie, lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.²⁶

Wyniki tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym zwiększeniu ryzyka hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i AIIRA, wyniki te mają znaczenie również dla innych leków z tych grup.²⁷

W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁸

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub AIIRA u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.²⁹

Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Ponadto, w grupie aliskirenu częściej odnotowywano ciężkie zdarzenia niepożądane, w tym hiperkaliemię, niedociśnienie i niewydolność nerek.³⁰