Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Asaris należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki działające na receptory adrenergiczne oraz inne substancje stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych (kod ATC: R03AK06). Zawiera on dwie substancje czynne: flutykazonu propionian (kortykosteroid) oraz salmeterol (długo działający β2-mimetyk), które wykazują synergistyczne działanie w kontroli astmy oskrzelowej i POChP.¹

Badania kliniczne w astmie oskrzelowej

Fundamentalne znaczenie dla oceny skuteczności leczenia astmy oskrzelowej przy pomocy kombinacji flutykazonu propionianu i salmeterolu miało 12-miesięczne badanie GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL). W badaniu uczestniczyło 3416 dorosłych i młodzieży z przewlekłą astmą. Głównym celem badania było porównanie bezpieczeństwa i skuteczności kombinacji flutykazonu propionianu i salmeterolu z monoterapią flutykazonu propionianem. Zastosowano strategię stopniowego zwiększania dawek leku co 12 tygodni do momentu osiągnięcia pełnej kontroli astmy lub maksymalnej dopuszczalnej dawki.²

Wyniki badania GOAL jednoznacznie wskazały, że terapia skojarzona flutykazonu propionianem i salmeterolem pozwoliła na uzyskanie kontroli astmy u większej liczby pacjentów w porównaniu do monoterapii kortykosteroidem wziewnym. Co istotne, dobra kontrola astmy została osiągnięta szybciej przy zastosowaniu terapii skojarzonej – u 50% pacjentów pierwszy tydzień dobrej kontroli astmy nastąpił po 16 dniach leczenia produktem złożonym w porównaniu do 37 dni w grupie stosującej wyłącznie kortykosteroid wziewny.³

W przypadku pacjentów wcześniej nie leczonych kortykosteroidami, czas do uzyskania tygodnia dobrej kontroli astmy wynosił 16 dni dla kombinacji flutykazonu propionianu i salmeterolu, natomiast 23 dni dla monoterapii kortykosteroidem wziewnym.⁴

Na podstawie tych wyników badacze sugerują, że produkt leczniczy zawierający flutykazonu propionian i salmeterol w dawce: 100 μg + 50 μg, stosowany dwa razy na dobę, może być rozważany jako początkowe leczenie podtrzymujące u pacjentów z umiarkowaną, przewlekłą astmą, u których szybkie osiągnięcie kontroli astmy jest istotnym celem terapeutycznym.⁵

Bezpieczeństwo stosowania podwójnej dawki preparatu

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe badanie z udziałem 318 pacjentów w wieku ≥18 lat z astmą przewlekłą, oceniające bezpieczeństwo i tolerancję stosowania dwóch inhalacji produktu zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol dwa razy na dobę (podwójna dawka) przez okres 2 tygodni. Badanie wykazało, że podwajanie dawki przez 14 dni powodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych związanych z β-agonistą, takich jak:⁶

• drżenia mięśniowe: 1 pacjent (1%) vs 0 w grupie kontrolnej
• kołatanie serca: 6 pacjentów (3%) vs 1 pacjent (<1%) w grupie kontrolnej
• skurcze mięśni: 6 pacjentów (3%) vs 1 pacjent (<1%) w grupie kontrolnej

Jednocześnie częstość występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów była podobna między grupami:⁷

• grzybica jamy ustnej: 6 pacjentów (6%) vs 16 pacjentów (8%) w grupie kontrolnej
• chrypka: 2 pacjentów (2%) vs 4 pacjentów (2%) w grupie kontrolnej

Należy zaznaczyć, że nieznaczne zwiększenie częstości działań niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonisty powinno być brane pod uwagę przez lekarza rozważającego podwojenie dawki produktu u dorosłych pacjentów wymagających dodatkowego, krótkotrwałego (do 14 dni) leczenia kortykosteroidami.⁸

Badania kliniczne w POChP

Kluczowym badaniem oceniającym skuteczność kombinacji flutykazonu propionianu i salmeterolu w POChP było badanie TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) – trzyletnie badanie kliniczne, którego głównym celem była ocena wpływu terapii na całkowitą śmiertelność pacjentów z POChP. Badano preparat zawierający flutykazonu propionian i salmeterol w dawce 500 μg + 50 μg podawanego 2 razy na dobę w porównaniu do monoterapii każdym ze składników oraz placebo.⁹

Do badania włączono pacjentów z umiarkowaną i ciężką postacią POChP (początkowa wartość FEV1 przed podaniem leku poniżej 60% wartości należnej). W trakcie badania pacjenci mogli stosować rutynową terapię POChP, z wyłączeniem innych wziewnych glikokortykosteroidów, długo działających β2-mimetyków oraz przewlekle podawanych glikokortykosteroidów ogólnoustrojowych.¹⁰

Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie całkowitej śmiertelności w ciągu 3 lat stosowania produktu zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol w porównaniu do placebo. U pacjentów leczonych produktem złożonym zaobserwowano zwiększenie przeżywalności w porównaniu do placebo w 3-letniej obserwacji, jednak wynik ten nie osiągnął znamienności statystycznej (p≤0,05).¹¹

Odsetek zgonów z powodu POChP w ciągu 3 lat wynosił:¹²

• 6% w grupie otrzymującej placebo
• 6,1% w grupie otrzymującej salmeterol
• 6,9% w grupie otrzymującej flutykazonu propionian
• 4,7% w grupie otrzymującej flutykazonu propionian i salmeterol

Istotnym odkryciem było to, że produkt leczniczy zawierający flutykazonu propionian i salmeterol znacząco zmniejszał liczbę umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń POChP występujących w ciągu roku w porównaniu do monoterapii każdym ze składników oraz placebo. Średnia roczna liczba zaostrzeń wynosiła:¹³

• 0,85 w grupie otrzymującej flutykazonu propionian i salmeterol
• 0,97 w grupie otrzymującej salmeterol
• 0,93 w grupie otrzymującej flutykazonu propionian
• 1,13 w grupie otrzymującej placebo

Przekłada się to na zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń o 25% (95% przedział ufności (PU): 19% do 31%; p<0,001) w porównaniu do placebo, o 12% w porównaniu do salmeterolu (95% PU: 5% do 19%, p=0,002) i o 9% w porównaniu do flutykazonu propionianu (95% PU: 1% do 16%, p=0,024).<sup data-drug="Asaris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przekłada się to na zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń o 25% (95% przedział ufności (PU): 19% do 31%; p14

W monoterapii salmeterol zmniejszał częstość zaostrzeń o 15% (95% PU: 7% do 22%; p<0,001) w porównaniu do placebo, a flutykazonu propionian o 18% (95% PU: 11% do 24%; p<0,001) w porównaniu do placebo.<sup data-drug="Asaris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podobnie salmeterol zmniejszał istotnie częstość występowania zaostrzeń o 15% (95% PU: 7% do 22%; p<0,001) w porównaniu do placebo, a flutykazonu propionian znamiennie zmniejszał częstość zaostrzeń o 18% (95% PU: 11% do 24%; p15

Jakość życia oceniana przy pomocy kwestionariusza szpitala św. Jerzego (SGRQ – St George’s Respiratory Questionnaire) poprawiła się u wszystkich pacjentów stosujących aktywne leczenie w porównaniu do placebo. Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 lat terapii wynosiła:<sup data-drug="Asaris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego (SGRQ – St George's Respiratory Questionnaire) poprawiła się u każdego pacjenta stosującego aktywne leczenie w porównaniu do placebo. Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 lat terapii produktem leczniczym zawierającym flutykazonu propionian i salmeterol wynosiła -3,1 jednostek (95% PU: -4,1 do -2,1; p<0,001) w porównaniu do placebo, -2,2 jednostek (p16

• -3,1 jednostek (95% PU: -4,1 do -2,1; p<0,001) dla flutykazonu propionianu z salmeterolem w porównaniu do placebo
• -2,2 jednostek (p<0,001) dla flutykazonu propionianu z salmeterolem w porównaniu do salmeterolu
• -1,2 jednostki (p=0,017) dla flutykazonu propionianu z salmeterolem w porównaniu do flutykazonu propionianu

Istotne klinicznie jest zmniejszenie wartości o 4 jednostki.¹⁷

W badaniu odnotowano, że oszacowane prawdopodobieństwo wystąpienia w ciągu 3 lat zapalenia płuc, zgłaszanego jako zdarzenie niepożądane, wynosiło:¹⁸

• 12,3% dla placebo
• 13,3% dla salmeterolu
• 18,3% dla flutykazonu propionianu
• 19,6% dla flutykazonu propionianu i salmeterolu

Hazard względny dla produktu zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol wynosił 1,64 (95% PU: 1,33 do 2,01, p<0,001) w porównaniu do placebo. Nie stwierdzono jednak zwiększenia liczby zgonów związanych z zapaleniem płuc.<sup data-drug="Asaris" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Hazard względny dla produktu leczniczego zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol wynosił 1,64 (95% PU: 1,33 do 2,01, p19

Liczba zgonów w trakcie terapii, które zakwalifikowano jako spowodowane przez zapalenie płuc, przedstawiała się następująco:²⁰

• placebo – 7
• salmeterol – 9
• flutykazonu propionian – 13
• flutykazonu propionian i salmeterol – 8

W badaniu nie wykazano znamiennej różnicy w prawdopodobieństwie złamania kości między grupami:²¹

• 5,1% w przypadku placebo
• 5,1% w przypadku salmeterolu
• 5,4% w przypadku flutykazonu propionianu
• 6,3% w przypadku flutykazonu propionianu i salmeterolu

Hazard względny dla produktu zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol w porównaniu do placebo wynosił 1,22 (95% PU: 0,87 do 1,72, p=0,248).²²

Dodatkowe badania kliniczne kontrolowane placebo, trwające 6 i 12 miesięcy, wykazały, że regularne stosowanie produktu zawierającego flutykazonu propionian i salmeterol w dawce 500 μg + 50 μg poprawiało czynność płuc, zmniejszało uczucie duszności oraz zapotrzebowanie na leki stosowane doraźnie.²³

Wieloośrodkowe badanie kliniczne dotyczące stosowania salmeterolu w astmie (SMART)

Badanie SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem przeprowadzonym w USA, trwającym 28 tygodni. W badaniu wzięło udział 26 355 pacjentów z astmą oskrzelową w wieku powyżej 12 lat, których podzielono na dwie grupy – jedna otrzymywała salmeterol (50 μg dwa razy na dobę) jako uzupełnienie typowego leczenia astmy, druga – placebo.²⁴

Do badania kwalifikowano pacjentów stosujących leki przeciwastmatyczne, z wyjątkiem długo działających β2-mimetyków. Stosowanie wziewnych glikokortykosteroidów nie było obowiązkowe przez cały okres badania.²⁵

Pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował sumę liczby zgonów związanych z układem oddechowym wraz z liczbą stanów zagrożenia życia związanych z układem oddechowym.²⁶

Szczególnie istotne jest to, że ryzyko znamienne statystycznie na poziomie 95% zostało wykazane dla pacjentów pochodzenia afroamerykańskiego, co zaznaczono pogrubioną czcionką w tabeli.²⁷

Analizując drugorzędowe punkty końcowe w badaniu SMART według stosowania wziewnych glikokortykosteroidów na początku badania, uzyskano następujące wyniki:²⁸

Istotne jest to, że znamienność statystyczną osiągnęła suma zgonów związanych z astmą oraz zdarzeń zagrażających życiu u pacjentów nie stosujących wziewnych glikokortykosteroidów.²⁹

Mechanizm działania

Salmeterol

Salmeterol jest selektywnym, długo działającym (12 godzin) agonistą receptorów β2-adrenergicznych, posiadającym długi łańcuch boczny, który wiąże się z miejscem pozareceptorowym.³⁰

Dzięki swojej strukturze i właściwościom farmakologicznym salmeterol powoduje rozszerzenie oskrzeli trwające przynajmniej 12 godzin, co jest istotną przewagą w porównaniu do typowych, krótko działających β2-agonistów stosowanych w zalecanych dawkach.³¹

Flutykazonu propionian

Flutykazonu propionian podawany drogą wziewną w zalecanych dawkach wywiera silne działanie przeciwzapalne w obrębie płuc. Efektem tego działania jest zmniejszenie nasilenia objawów i częstości zaostrzeń astmy oskrzelowej. Co istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa terapii, flutykazonu propionian podawany wziewnie wywołuje mniej działań niepożądanych niż kortykosteroidy podawane ogólnoustrojowo.³²