Właściwości farmakokinetyczne klomipraminy

Klomipramina, będąca substancją czynną produktu leczniczego Anafranil (dostępnego w dawkach 10 mg i 25 mg w postaci tabletek powlekanych), charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące procesów, jakim podlega lek w organizmie pacjenta.¹

Wchłanianie

Klomipramina ulega całkowitemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Z uwagi na zjawisko efektu pierwszego przejścia w wątrobie, podczas którego powstaje aktywny metabolit – demetyloklomipramina, biodostępność układowa substancji czynnej wynosi około 50%. Spożycie pokarmu nie wpływa znacząco na biodostępność klomipraminy, może jedynie nieznacznie opóźnić początek wchłaniania oraz wydłużyć czas osiągnięcia maksymalnych stężeń w osoczu.²

Warto podkreślić, że tabletki powlekane i tabletki o przedłużonym uwalnianiu wykazują równoważność biologiczną w zakresie ilości wchłanianej substancji czynnej.³

Podczas stosowania stałej dawki dobowej produktu Anafranil w formie doustnej, stężenia klomipraminy w osoczu w stanie stacjonarnym wykazują znaczną zmienność międzyosobniczą. Po podaniu dawki dobowej 75 mg w postaci tabletek powlekanych 25 mg (3 razy na dobę) lub tabletek o przedłużonym uwalnianiu 75 mg (1 raz na dobę), stężenie klomipraminy w osoczu w stanie stacjonarnym waha się w zakresie od około 20 ng/ml do 175 ng/ml. Stężenia aktywnego metabolitu – demetyloklomipraminy – w stanie stacjonarnym wykazują podobny zakres zmienności, jednak przy dawce 75 mg klomipraminy na dobę są one o 40-85% wyższe niż stężenia związku macierzystego.⁴

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza dla klomipraminy jest bardzo wysokie i wynosi 97,6%. Pozorna objętość dystrybucji osiąga wartość około 12-17 l/kg masy ciała, co wskazuje na szeroki zakres dystrybucji leku w organizmie.⁵

Substancja czynna przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, osiągając stężenia wynoszące około 2% stężeń w osoczu. Klomipramina przenika również do mleka matki, gdzie osiąga stężenia zbliżone do tych obserwowanych w osoczu.⁶

Metabolizm

Główny szlak metaboliczny klomipraminy polega na demetylacji prowadzącej do powstania czynnego metabolitu – N-demetyloklomipraminy. Proces ten zachodzi przy udziale kilku izoenzymów cytochromu P450, przede wszystkim:

• CYP3A4
• CYP2C19
• CYP1A2

Zarówno klomipramina, jak i N-demetyloklomipramina ulegają hydroksylacji do 8-hydroksyklomipraminy lub 8-hydroksy-N-demetyloklomipraminy. Aktywność biologiczna tych hydroksymetabolitów w warunkach in vivo nie została dotychczas określona.⁷

Dodatkowo, klomipramina podlega hydroksylacji w pozycji 2, natomiast N-demetyloklomipramina może ulegać dalszej demetylacji, prowadzącej do powstania didemetyloklomipraminy. Metabolity 2- i 8-hydroksylowe są wydalane głównie w postaci glukuronidów z moczem.⁸

Eliminacja aktywnych składników – klomipraminy i N-demetyloklomipraminy – poprzez przekształcenie do 2- i 8-hydroksyklomipraminy jest katalizowana przez izoenzym CYP2D6.⁹

Eliminacja

Klomipramina jest eliminowana z krwi ze średnim okresem półtrwania wynoszącym 21 godzin, przy czym obserwuje się wahania w zakresie 12-36 godzin. Dla demetyloklomipraminy średni okres półtrwania w fazie eliminacji jest dłuższy i wynosi 36 godzin.¹⁰

Drogi wydalania leku rozkładają się następująco:

• Około dwie trzecie jednorazowo podanej dawki klomipraminy wydala się z moczem w postaci związków sprzężonych, rozpuszczalnych w wodzie
• Około jedna trzecia dawki jest wydalana z kałem

Ilości niezmienionej klomipraminy i N-demetyloklomipraminy wydalanej z moczem są niewielkie i wynoszą odpowiednio około 2% i 0,5% podanej dawki.¹¹

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku, z powodu zmniejszonego klirensu metabolicznego, stężenia klomipraminy w osoczu po podaniu jakiejkolwiek dawki są wyższe niż u pacjentów z młodszych grup wiekowych. Fakt ten należy uwzględnić podczas ustalania dawkowania w tej grupie pacjentów.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i nerek

Nie ustalono dotychczas wpływu zaburzeń czynności wątroby i nerek na właściwości farmakokinetyczne klomipraminy, co należy brać pod uwagę podczas stosowania leku u pacjentów z tymi schorzeniami.¹³