Właściwości farmakodynamiczne leku Amotaks Dis

Amotaks Dis zawiera amoksycylinę (w postaci amoksycyliny trójwodnej) i należy do grupy farmakoterapeutycznej: penicyliny o rozszerzonym spektrum działania, kod ATC: J01CA04. Produkt jest dostępny w trzech mocach: 500 mg, 750 mg oraz 1 g.¹

Mechanizm działania

Amoksycylina jest półsyntetyczną penicyliną (antybiotyk beta-laktamowy), która hamuje aktywność jednego lub więcej enzymów zwanych białkami wiążącymi penicylinę (PBP – ang. penicillin-binding proteins) w szlaku biosyntezy bakteryjnego peptydoglikanu. Peptydoglikan stanowi integralny strukturalny składnik ściany komórkowej bakterii. Zahamowanie syntezy peptydoglikanu prowadzi do osłabienia ściany komórki bakteryjnej, po czym następuje zazwyczaj liza komórki i śmierć bakterii.²

Głównym wyznacznikiem skuteczności amoksycyliny jest czas, w którym stężenie leku utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC).³

Mechanizmy oporności

Wyróżnia się trzy główne mechanizmy oporności bakterii na amoksycylinę:

• Unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne
• Zmiana struktury białek PBP, co zmniejsza powinowactwo leku przeciwbakteryjnego do miejsca docelowego
• Nieprzepuszczalność błony komórkowej bakterii lub mechanizmy pompy wyrzutowej – mogą wywoływać oporność bakterii lub przyczyniać się do jej wystąpienia, szczególnie u bakterii Gram-ujemnych⁴

Wartości graniczne wrażliwości

Wartości graniczne MIC (minimalne stężenie hamujące) amoksycyliny zostały określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (ang. European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) wersja 5.0.⁵

Warto podkreślić, że częstość występowania oporności wybranych gatunków może zmieniać się z upływem czasu i być różna w różnych rejonach geograficznych. W związku z tym należy odnieść się do lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności należy zasięgnąć opinii specjalistycznej, gdy lokalna częstość występowania oporności jest taka, że przydatność leku jest wątpliwa, przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń.⁶

Wrażliwość drobnoustrojów na amoksycylinę in vitro

Wrażliwość drobnoustrojów na amoksycylinę można podzielić na trzy kategorie:⁷

Gatunki zwykle wrażliwe:

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Enterococcus faecalis
  • Paciorkowce beta-hemolizujące (grupy A, B, C i G)
  • Listeria monocytogenes⁸

Gatunki, u których może wystąpić problem oporności nabytej:

• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Escherichia coli
  • Haemophilus influenzae
  • Helicobacter pylori
  • Proteus mirabilis
  • Salmonella typhi
  • Salmonella paratyphi
  • Pasteurella multocida⁹
• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Gronkowce koagulazo-ujemne
  • Staphylococcus aureus
  • Streptococcus pneumoniae
  • Paciorkowce zieleniące¹⁰
• Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Clostridium spp.¹¹
• Beztlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Fusobacterium spp.¹²
• Inne:
  • Borrelia burgdorferi¹³

Drobnoustroje z opornością naturalną:

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Enterococcus faecium¹⁴
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Acinetobacter spp.
  • Enterobacter spp.
  • Klebsiella spp.
  • Pseudomonas spp.¹⁵
• Beztlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Bacteroides spp. (wiele szczepów Bacteroides fragilis jest opornych)¹⁶
• Inne:
  • Chlamydia spp.
  • Mycoplasma spp.
  • Legionella spp.¹⁷

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Amoksycylina całkowicie dysocjuje w wodnych roztworach w zakresie fizjologicznego pH. Substancja ta szybko i dobrze wchłania się po podaniu doustnym. Biodostępność amoksycyliny po podaniu doustnym wynosi około 70%. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynosi około 1 godziny.¹⁸

Parametry farmakokinetyczne amoksycyliny po podaniu 250 mg trzy razy na dobę, na czczo, grupie zdrowych ochotników, przedstawiają się następująco:¹⁹

* Mediana (zakres)

W zakresie dawek od 250 do 3000 mg biodostępność (mierzona jako Cmax i AUC) przebiega liniowo proporcjonalnie do dawki. Na wchłanianie amoksycyliny nie ma wpływu jednocześnie przyjmowany pokarm.²⁰

Amoksycylinę można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.²¹

Dystrybucja

Z całkowitej ilości amoksycyliny w osoczu około 18% jest związane z białkami. Objętość dystrybucji wynosi około 0,3 do 0,4 l/kg.²²

Po podaniu dożylnym amoksycylinę wykryto w następujących tkankach i płynach ustrojowych:²³

• Pęcherzyk żółciowy
• Tkanki narządów jamy brzusznej
• Skóra
• Tkanka tłuszczowa
• Mięśnie
• Płyn maziowy
• Płyn otrzewnowy
• Żółć
• Ropa

Należy zaznaczyć, że amoksycylina nie przenika wystarczająco do płynu mózgowo-rdzeniowego.²⁴

Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na znaczącą retencję tkankową pochodnych leku. Amoksycylinę, podobnie jak większość penicylin, można wykryć w mleku kobiecym. Wykazano również, że amoksycylina przenika przez łożysko.²⁵

Metabolizm

Amoksycylina jest częściowo wydalana z moczem w postaci nieczynnego kwasu penicylinowego w ilościach odpowiadających od 10 do 25% początkowej dawki amoksycyliny.²⁶

Eliminacja

Amoksycylina jest wydalana z organizmu głównie przez nerki.²⁷

U osób zdrowych średni okres półtrwania amoksycyliny w fazie eliminacji wynosi około 1 godziny, a średni klirens całkowity około 25 l/godzinę. Około 60 do 70% amoksycyliny jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem w czasie pierwszych 6 godzin od podania pojedynczej dawki 250 mg lub 500 mg. W różnych badaniach stwierdzono, że w czasie 24 godzin 50-85% amoksycyliny było wydalane z moczem.²⁸

Jednoczesne podanie probenecydu opóźnia wydalanie amoksycyliny.²⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wiek

Okres półtrwania amoksycyliny w fazie eliminacji u dzieci w wieku od 3 miesięcy do 2 lat jest podobny do uzyskiwanego u dzieci starszych i u dorosłych. U bardzo małych dzieci (w tym u wcześniaków) w pierwszym tygodniu życia nie należy podawać leku częściej niż dwa razy na dobę z powodu niedojrzałości nerkowej drogi wydalania.³⁰

U pacjentów w podeszłym wieku prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek jest większe, dlatego należy starannie dobierać dawki i przydatne może być kontrolowanie czynności nerek.³¹

Płeć

Po podaniu doustnym amoksycyliny zdrowym mężczyznom i kobietom nie stwierdzono znaczącego wpływu płci na jej farmakokinetykę.³²

Zaburzenia czynności nerek

Całkowity klirens amoksycyliny z surowicy zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszającej się wydolności nerek.³³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy podczas dawkowania zachować ostrożność i regularnie kontrolować czynność wątroby.³⁴

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.³⁵

Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczego działania amoksycyliny.³⁶