Właściwości farmakokinetyczne allopurynolu

Allopurynol wykazuje specyficzny profil farmakokinetyczny, który ma istotne znaczenie dla jego działania terapeutycznego w leczeniu hiperurykemii. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych dla produktu leczniczego Allopurinol Aurovitas.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym allopurynol charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Substancja czynna jest wykrywalna we krwi już po 30-60 minutach od momentu przyjęcia.² Biodostępność leku jest wysoka i szacuje się ją na poziomie 67-90%.³ Maksymalne stężenie allopurynolu w osoczu występuje stosunkowo szybko, zwykle po około 1,5 godziny od momentu doustnego podania, po czym ulega szybkiemu zmniejszeniu i staje się prawie niewykrywalne po 6 godzinach.⁴

Dystrybucja

Allopurynol charakteryzuje się minimalnym stopniem wiązania z białkami osocza, co ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż zmiany w wiązaniu z białkami nie wpływają znacząco na klirens leku.⁵ Pozorna objętość dystrybucji allopurynolu wynosi około 1,6 l/kg, co wskazuje na stosunkowo intensywny wychwyt przez tkanki.⁶

Choć dokładne stężenia allopurynolu w tkankach u ludzi nie zostały precyzyjnie określone, przypuszcza się, że zarówno allopurynol, jak i jego aktywny metabolit – oksypurynol, osiągają najwyższe stężenia w wątrobie oraz błonie śluzowej jelit, czyli w miejscach o wysokiej aktywności oksydazy ksantynowej.⁷

Metabolizm

Głównym szlakiem metabolicznym allopurynolu jest konwersja do oksypurynolu (aktywnego metabolitu), która zachodzi przy udziale enzymów: oksydazy ksantynowej i oksydazy aldehydowej.⁸ Warto podkreślić, że oksypurynol, choć jest słabszym inhibitorem oksydazy ksantynowej niż związek macierzysty, charakteryzuje się znacznie dłuższym okresem półtrwania w osoczu.⁹

Eliminacja

Procesy eliminacji allopurynolu przebiegają wielotorowo:

• Około 20% przyjętej doustnie dawki allopurynolu wydala się z kałem w ciągu 48-72 godzin.¹⁰
• Mniej niż 10% niezmienionego leku jest wydalane z moczem.¹¹
• Oksypurynol jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem, jednak podlega wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach nerkowych, co przyczynia się do jego długiego okresu półtrwania w fazie eliminacji.¹²

Parametry farmakokinetyczne

Allopurynol i jego aktywny metabolit charakteryzują się następującymi parametrami farmakokinetycznymi:

Okres półtrwania allopurynolu w osoczu wynosi około 1-2 godzin.¹³ Natomiast dla oksypurynolu szacunkowe wartości okresu półtrwania u ludzi wahają się w przedziale 13-30 godzin.¹⁴ Te różnice w parametrach farmakokinetycznych są kluczowe dla utrzymania skutecznego hamowania oksydazy ksantynowej przez 24 godziny po podaniu pojedynczej dawki dobowej allopurynolu.¹⁵

Maksymalne stężenie oksypurynolu w osoczu osiągane jest zwykle po 3-5 godzinach od doustnego podania allopurynolu i utrzymuje się znacznie dłużej niż stężenie związku macierzystego.¹⁶ U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, przyjmujących standardową dawkę 300 mg allopurynolu na dobę, dochodzi do stopniowej akumulacji oksypurynolu, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego, w którym stężenie oksypurynolu w osoczu wynosi zwykle 5-10 mg/l.¹⁷

Okres półtrwania oksypurynolu w fazie eliminacji wykazuje znaczną zmienność, z raportowanymi wartościami od 13,6 do 29 godzin.¹⁸ Te rozbieżności mogą wynikać z różnic w konstrukcji badań klinicznych lub z indywidualnych różnic w klirensie kreatyniny u pacjentów uczestniczących w badaniach.¹⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek farmakokinetyka allopurynolu i oksypurynolu ulega istotnym zmianom:

• Klirens zarówno allopurynolu, jak i oksypurynolu jest znacząco zmniejszony.²⁰
• Prowadzi to do zwiększonego stężenia obu związków w osoczu podczas długotrwałego leczenia.²¹
• U pacjentów z klirensem kreatyniny między 10 a 20 ml/min, otrzymujących 300 mg allopurynolu na dobę przez dłuższy czas, stężenie oksypurynolu w osoczu może osiągać wartości około 30 mg/l.²²
• Stężenie 30 mg/l jest porównywalne z tym, jakie obserwuje się u pacjentów z prawidłową czynnością nerek otrzymujących allopurynol w dawce 600 mg na dobę.²³

Ze względu na powyższe zmiany farmakokinetyczne, u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawki allopurynolu.²⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

W przypadku pacjentów w podeszłym wieku, kinetyka allopurynolu najprawdopodobniej nie ulega zmianie pod wpływem samego wieku. Głównym czynnikiem modyfikującym farmakokinetykę w tej grupie pacjentów jest pogorszenie czynności nerek, które często towarzyszy procesowi starzenia.²⁵ Dlatego też, u osób starszych z obniżoną funkcją nerek należy stosować te same zasady modyfikacji dawkowania, co u innych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.