Właściwości farmakokinetyczne leku Allefin Allergy (lewocetyryzyna)

Allefin Allergy zawiera jako substancję czynną dichlorowodorek lewocetyryzyny w dawce 5 mg w postaci tabletek powlekanych. Lewocetyryzyna charakteryzuje się liniową farmakokinetyką, która jest niezależna od dawki i czasu, oraz wykazuje małą zmienność osobniczą. Profil farmakokinetyczny tego enancjomeru jest identyczny z profilem cetyryzyny, a podczas procesów wchłaniania i eliminacji nie dochodzi do odwrócenia chiralności.¹

Wchłanianie

Lewocetyryzyna po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i znacznym wchłanianiem. Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiągane jest po około 0,9 godziny od przyjęcia leku. Stan stacjonarny ustala się po dwóch dniach regularnego przyjmowania preparatu. Stężenie maksymalne wynosi zwykle 270 ng/ml po jednorazowym podaniu dawki 5 mg oraz 308 ng/ml przy wielokrotnym podawaniu tej samej dawki. Istotne jest, że stopień wchłaniania lewocetyryzyny nie zależy od wielkości dawki ani od przyjmowania pokarmu, jednak pokarm może wpływać na zmniejszenie stężenia maksymalnego oraz opóźnienie jego wystąpienia.²

Dystrybucja

Brak jest dokładnych danych dotyczących tkankowej dystrybucji lewocetyryzyny u ludzi oraz jej przenikania przez barierę krew-mózg. Badania przeprowadzone na szczurach i psach wykazały, że największe stężenia leku występują w wątrobie i nerkach, natomiast najmniejsze w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. U ludzi lewocetyryzyna w 90% wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji leku jest ograniczona i wynosi 0,4 l/kg, co wskazuje na niewielką dystrybucję tkankową.³

Metabolizm

Lewocetyryzyna charakteryzuje się bardzo ograniczonym metabolizmem, gdyż u ludzi metabolizowane jest mniej niż 14% podanej dawki. Ze względu na niewielki stopień metabolizmu, różnice wynikające z polimorfizmu genetycznego lub równoczesnego przyjmowania inhibitorów enzymów uważa się za mało istotne klinicznie. Procesy metaboliczne lewocetyryzyny obejmują następujące szlaki:

• utlenianie pierścienia aromatycznego
• N- i O-dealkilację
• sprzęganie z tauryną

Reakcje dealkilacji przebiegają głównie z udziałem izoenzymu CYP 3A4, podczas gdy utlenianie pierścienia aromatycznego zachodzi przy udziale wielu, częściowo niezidentyfikowanych izoform cytochromu P450. Lewocetyryzyna podawana w stężeniach znacznie przekraczających stężenia terapeutyczne (większych niż po dawce 5 mg) nie wpływa na aktywność izoenzymów CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Ze względu na ograniczony metabolizm oraz brak własności hamujących aktywność enzymów, interakcje lewocetyryzyny z innymi substancjami są mało prawdopodobne.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania lewocetyryzyny w osoczu u osób dorosłych wynosi 7,9 ± 1,9 godziny. U małych dzieci okres ten jest krótszy. Średni pozorny całkowity klirens u dorosłych wynosi 0,63 ml/min/kg masy ciała. Eliminacja lewocetyryzyny i jej metabolitów odbywa się przede wszystkim drogą nerkową – z moczem wydalane jest średnio 85,4% dawki. Pozostała część (12,9% dawki) jest wydalana z kałem. Proces wydalania lewocetyryzyny przez nerki obejmuje zarówno przesączanie kłębuszkowe, jak i aktywne wydzielanie kanalikowe.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Pozorny klirens lewocetyryzyny wykazuje zależność od klirensu kreatyniny. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie odstępów pomiędzy podawaniem kolejnych dawek lewocetyryzyny, w oparciu o wartość klirensu kreatyniny. U osób ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem całkowity klirens leku jest zmniejszony o około 80% w porównaniu z osobami zdrowymi. Podczas standardowego czterogodzinnego zabiegu hemodializy usuwane jest mniej niż 10% lewocetyryzyny.<sup data-drug="Allefin Allergy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Pozorny klirens lewocetyryzyny zależy od klirensu kreatyniny. Dlatego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami lewocetyryzyny, w zależności od klirensu kreatyniny. U osób ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem całkowity klirens leku z organizmu jest zmniejszony o około 80% w porównaniu z osobami zdrowymi. Ilość lewocetyryzyny usunięta w czasie standardowego czterogodzinnego zabiegu hemodializy wynosiła 6

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne u dzieci w wieku 6-11 lat o masie ciała 20-40 kg, którym podawano lewocetyryzynę w pojedynczej dawce 5 mg, wykazały w porównaniu ze zdrowymi dorosłymi ochotnikami:

• Około 2-krotnie większe wartości C_max i AUC
• Średnie stężenie maksymalne (C_max) wynoszące 450 ng/ml, osiągane średnio po 1,2 godziny
• O 30% większy klirens całkowity znormalizowany względem masy ciała
• O 24% krótszy okres półtrwania eliminacji

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u dzieci poniżej 6. roku życia. Jednak retrospektywna analiza farmakokinetyczna obejmująca 323 pacjentów (w tym 181 dzieci w wieku 1-5 lat, 18 dzieci w wieku 6-11 lat oraz 124 dorosłych w wieku 18-55 lat) wykazała, że przewidywane stężenie w osoczu po podaniu dawki 1,25 mg raz na dobę dzieciom w wieku od 6 miesięcy do 5 lat jest porównywalne ze stężeniem w osoczu osób dorosłych otrzymujących 5 mg lewocetyryzyny raz na dobę.⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące farmakokinetyki lewocetyryzyny u osób w podeszłym wieku są ograniczone. Badania z wielokrotnym podawaniem lewocetyryzyny w dawce 30 mg raz na dobę przez 6 dni u pacjentów w wieku 65-74 lat wykazały, że klirens całkowity był o około 33% mniejszy niż u młodszych dorosłych. Wykazano, że rozkład cetyryzyny (racematu) zależy bardziej od czynności nerek niż od wieku. Zależność ta dotyczy również lewocetyryzyny, ponieważ zarówno lewocetyryzyna, jak i cetyryzyna są wydalane głównie z moczem. Z tego względu u pacjentów w podeszłym wieku dawkę lewocetyryzyny należy dostosować do ich czynności nerek.⁸

Płeć

Badania oceniające potencjalną zależność farmakokinetyki lewocetyryzyny od płci (przeprowadzone z udziałem 77 pacjentów: 40 mężczyzn i 37 kobiet) wykazały, że okres półtrwania był nieznacznie krótszy u kobiet (7,08 ± 1,72 godziny) niż u mężczyzn (8,62 ± 1,84 godziny). Jednakże klirens po podaniu doustnym dawki dostosowanej do masy ciała u kobiet (0,67 ± 0,16 ml/min/kg mc.) jest porównywalny z klirensem u mężczyzn (0,59 ± 0,12 ml/min/kg mc.). Dlatego u mężczyzn i kobiet z prawidłową czynnością nerek stosuje się identyczne dawkowanie dobowe oraz te same odstępy pomiędzy dawkami.⁹

Rasa

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ rasy na działanie lewocetyryzyny. Biorąc pod uwagę fakt, że lewocetyryzyna jest wydalana głównie przez nerki, a nie istnieją istotne różnice w klirensie kreatyniny zależne od rasy, nie należy oczekiwać występowania zależnych od rasy różnic we właściwościach farmakokinetycznych lewocetyryzyny. Dodatkowo, w badaniach z cetyryzyną (racematem) nie zaobserwowano różnic w kinetyce związanych z przynależnością rasową.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki lewocetyryzyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Badania z cetyryzyną (racematem) u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby (wątrobowokomórkowymi, cholestatycznymi lub z żółciową marskością wątroby), którym podawano 10 lub 20 mg cetyryzyny w dawce pojedynczej, wykazały:

• Wydłużenie okresu półtrwania o 50%
• Zmniejszenie klirensu o 40% w porównaniu ze zdrowymi osobami

Można przypuszczać, że podobne zmiany farmakokinetyczne będą występować podczas stosowania lewocetyryzyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹¹

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Badania zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych wykazały, że wpływ lewocetyryzyny na reakcje skórne wywołane przez histaminę nie wykazuje korelacji ze stężeniem leku w osoczu. Oznacza to, że efekt farmakodynamiczny może nie być bezpośrednio proporcjonalny do stężenia leku we krwi.¹²