Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Akistan

Latanoprost, substancja czynna produktu leczniczego Akistan, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym mającym na celu ocenę jego bezpieczeństwa zarówno w aspekcie działania miejscowego, jak i ogólnoustrojowego. Zgromadzone dane pozwalają na szczegółową charakterystykę profilu bezpieczeństwa tej substancji przed wprowadzeniem jej do stosowania u ludzi.¹

Toksyczność ogólnoustrojowa

Badania toksyczności ogólnoustrojowej wykazały, że latanoprost charakteryzuje się dobrym profilem bezpieczeństwa. Stosunek dawki toksycznej do dawki terapeutycznej stosowanej miejscowo jest bardzo korzystny i wynosi co najmniej 1000, co świadczy o szerokim indeksie terapeutycznym tego związku.²

W badaniach na nieznieczulonych małpach zaobserwowano, że podanie dożylne latanoprostu w dawkach około 100-krotnie przekraczających dawkę leczniczą (w przeliczeniu na kg masy ciała) powodowało zwiększenie częstości oddechów. Efekt ten był najprawdopodobniej związany z krótkotrwałym skurczem oskrzeli.³

Toksyczność miejscowa

Ocenę toksyczności miejscowej przeprowadzono na królikach i małpach. Badania nie wykazały objawów toksyczności miejscowej nawet przy stosowaniu dawek do 100 mikrogramów/oko/dobę, co stanowi około 67-krotność dawki terapeutycznej wynoszącej 1,5 mikrograma/oko/dobę.⁴

W badaniach toksyczności przewlekłej dla oczu zaobserwowano, że podawanie latanoprostu w dawce 6 mikrogramów/oko/dobę wywoływało poszerzenie szpary powiekowej. Jest to działanie przemijające i występuje po zastosowaniu dawek przewyższających dawki lecznicze. Efekt ten nie był dotychczas obserwowany u ludzi.⁵

Wpływ na pigmentację tęczówki

Istotną obserwacją w badaniach przedklinicznych był wpływ latanoprostu na zwiększenie pigmentacji tęczówki u małp. Mechanizm tego zjawiska polega najprawdopodobniej na stymulacji produkcji melaniny w melanocytach zrębu tęczówki. Co ważne, nie stwierdzono zmian proliferacyjnych w obrębie tęczówki, co wskazuje na brak potencjału onkogennego w tym zakresie. Zwiększona pigmentacja tęczówki może mieć charakter trwały.⁶

Potencjał alergizujący

W badaniach przeprowadzonych na modelach zwierzęcych nie wykazano potencjału alergizującego latanoprostu, co sugeruje niskie ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na lek.⁷

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

Ocena potencjału genotoksycznego latanoprostu została przeprowadzona za pomocą szeregu testów:⁸

• Test mutacji powrotnej u bakterii – wynik negatywny
• Test mutacji genowej chłoniaka mysiego – wynik negatywny
• Test mikrojąderkowy u myszy – wynik negatywny

W badaniach limfocytów ludzkich in vitro zaobserwowano aberracje chromosomowe. Podobne działanie wykazywała naturalna prostaglandyna F2α, co wskazuje, że jest to efekt charakterystyczny dla całej grupy prostaglandyn, a nie specyficzny dla latanoprostu.⁹

Dodatkowe badania mutagenności nad nieplanową syntezą DNA przeprowadzone zarówno in vitro, jak i in vivo u szczurów dały wynik negatywny, co potwierdza brak potencjału mutagennego latanoprostu.¹⁰

Długoterminowe badania rakotwórczości przeprowadzone na myszach i szczurach również dały wynik negatywny, co wskazuje na brak potencjału karcinogennego latanoprostu.¹¹

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania przedkliniczne wpływu latanoprostu na funkcje rozrodcze obejmowały ocenę płodności oraz potencjalnego działania embriotoksycznego i teratogennego:¹²

• Płodność – nie stwierdzono wpływu latanoprostu na płodność samców ani samic w badaniach na zwierzętach
• Embriotoksyczność u szczurów – badania z dożylnym podawaniem latanoprostu w dawkach 5, 50 i 250 mikrogramów/kg mc./dobę nie wykazały działania embriotoksycznego
• Embriotoksyczność u królików – latanoprost podawany w dawkach ≥5 mikrogramów/kg mc./dobę (ok. 100-krotnie wyższych od dawki leczniczej) wykazywał działanie letalne na płód

U królików dawka 5 mikrogramów/kg mc./dobę powodowała znaczącą toksyczność dla zarodka i płodu, charakteryzującą się zwiększoną częstością resorpcji późnych, poronień oraz zmniejszeniem masy ciała płodów.¹³

W żadnym z przeprowadzonych badań nie stwierdzono działania teratogennego latanoprostu, co wskazuje na brak potencjału do wywoływania wad rozwojowych.¹⁴