Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Agomelatyna Egis 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Agomelatyna Egis

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania agomelatyny opierają się na kompleksowych badaniach przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, w tym na myszach, szczurach, królikach i małpach. Badania te obejmowały ocenę właściwości farmakologicznych, toksykologicznych, wpływu na rozrodczość, potencjału genotoksycznego oraz ocenę właściwości rakotwórczych.¹

Wpływ farmakologiczny i toksykologiczny

Po podaniu agomelatyny w dużych dawkach, zarówno jednorazowych jak i wielokrotnych, u myszy, szczurów i małp obserwowano działanie sedatywne. Efekt ten był zależny od dawki i związany z farmakologicznym profilem substancji.²

W badaniach enzymów wątrobowych wykazano, że agomelatyna wykazuje właściwości indukcyjne w stosunku do różnych izoform cytochromu P450. U gryzoni stwierdzono znaczną indukcję CYP2B oraz umiarkowaną indukcję CYP1A i CYP3A po zastosowaniu dawek przekraczających 125 mg/kg masy ciała na dobę. W przypadku małp, indukcja CYP2B i CYP3A po dawkach 375 mg/kg masy ciała na dobę była określana jako niewielka.³

Istotne jest, że pomimo indukcji enzymów cytochromu P450, w badaniach toksykologicznych z zastosowaniem dawki wielokrotnej nie zaobserwowano objawów hepatotoksyczności zarówno u gryzoni, jak i u małp.⁴

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Badania wykazały, że agomelatyna przenika przez łożysko i przedostaje się do płodu u ciężarnych szczurów. Jest to istotna obserwacja z punktu widzenia oceny potencjalnego ryzyka dla płodu podczas ekspozycji na lek w okresie ciąży.⁵

Kompleksowe badania toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzone na szczurach i królikach nie wykazały negatywnego wpływu agomelatyny na:

• Płodność samców i samic
• Rozwój zarodkowo-płodowy podczas organogenezy
• Rozwój przed- i pourodzeniowy potomstwa

Powyższe wyniki wskazują na brak istotnego ryzyka teratogennego oraz brak wpływu na zdolności reprodukcyjne.⁶

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego agomelatyny została przeprowadzona przy użyciu standardowego panelu testów in vitro oraz in vivo. Wszystkie przeprowadzone badania jednoznacznie wykazały brak potencjału mutagennego oraz klastogennego agomelatyny, co oznacza, że substancja nie indukuje mutacji genowych ani aberracji chromosomowych.⁷

Potencjał rakotwórczy

W badaniach oceniających potencjał rakotwórczy agomelatyny stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów wątroby u szczurów i myszy. Efekt ten był obserwowany po zastosowaniu dawek co najmniej 110-krotnie przewyższających dawkę terapeutyczną stosowaną u ludzi. Istotne jest, że nowotwory wątroby obserwowane u gryzoni są najprawdopodobniej związane z indukcją enzymów specyficzną dla gryzoni, co stanowi gatunkowo swoisty mechanizm, niekoniecznie istotny dla ludzi.⁸

Dodatkowo, u szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania łagodnych gruczolakowłókniaków gruczołu sutkowego. Efekt ten był widoczny przy ekspozycji 60-krotnie przewyższającej dawkę terapeutyczną. Należy jednak podkreślić, że częstość występowania tych zmian pozostawała w zakresie referencyjnym dla zwierząt kontrolnych.⁹

Bezpieczeństwo kardiologiczne i neurologiczne

Specjalistyczne badania bezpieczeństwa farmakologicznego wykazały brak wpływu agomelatyny na prąd hERG (human Ether à-go-go Related Gene) oraz na potencjał czynnościowy komórek Purkinjego u psów. Wyniki te wskazują na brak ryzyka wywoływania zaburzeń rytmu serca związanych z wydłużeniem odstępu QT.¹⁰

W badaniach neurofarmakologicznych agomelatyna nie wykazywała właściwości prodrgawkowych u myszy i szczurów nawet po wysokich dawkach sięgających 128 mg/kg masy ciała podawanych dootrzewnowo. Jest to istotna obserwacja potwierdzająca bezpieczeństwo neurologiczne substancji.¹¹

Wpływ na młode zwierzęta

Badania na młodych zwierzętach nie wykazały negatywnego wpływu agomelatyny na:

• Zachowanie
• Funkcje widzenia
• Czynności rozrodcze

Zaobserwowano jedynie niewielkie, niezależne od dawki zmniejszenie masy ciała, które było związane z właściwościami farmakologicznymi substancji. Dodatkowo, u samców stwierdzono pewne mniejsze oddziaływania na układ rozrodczy, jednakże nie prowadziły one do jakichkolwiek zaburzeń czynności rozrodczych.¹²

Znaczenie danych przedklinicznych dla bezpieczeństwa klinicznego

Całość danych przedklinicznych dotyczących agomelatyny wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa w zakresie toksyczności ostrej i przewlekłej, genotoksyczności oraz bezpieczeństwa reprodukcyjnego. Zaobserwowane działania niepożądane, takie jak indukcja enzymów wątrobowych czy zwiększona częstość występowania nowotworów wątroby, występowały przy ekspozycjach znacznie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi, co zmniejsza ich znaczenie kliniczne. Ponadto, niektóre z obserwowanych efektów (np. nowotwory wątroby) są prawdopodobnie specyficzne gatunkowo dla gryzoni i nie znajdują przełożenia na ryzyko u ludzi.¹³