Właściwości farmakodynamiczne agomelatyny

Agomelatyna, sklasyfikowana w grupie farmakoterapeutycznej jako psychoanaleptyk (inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX22), charakteryzuje się unikalnym mechanizmem działania na tle innych leków przeciwdepresyjnych. Przedstawione poniżej właściwości farmakodynamiczne oparte są na obszernych badaniach klinicznych i przedklinicznych, które potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny w leczeniu dużych epizodów depresyjnych.¹

Mechanizm działania

Agomelatyna wykazuje podwójny mechanizm działania: jest zarówno agonistą receptorów melatonergicznych (MT1 i MT2), jak i antagonistą receptorów serotoninowych 5-HT2C. Badania farmakologiczne wykazały, że agomelatyna nie wpływa na wychwyt monoamin oraz nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym: α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych ani benzodiazepinowych.²

Działanie agomelatyny na poziomie neurotransmiterów przejawia się w zwiększonym uwalnianiu noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w obrębie kory czołowej, przy jednoczesnym braku wpływu na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny. Ta selektywność działania przyczynia się do jej unikalnego profilu farmakodynamicznego.³

Działanie na rytm dobowy

Istotnym aspektem działania agomelatyny jest jej wpływ na regulację rytmów dobowych, które często są zaburzone w przebiegu depresji. W modelach zwierzęcych z zakłóconym rytmem okołodobowym wykazano, że agomelatyna skutecznie przywraca prawidłowy rytm dobowy.⁴

U ludzi Agomelatyna Egis wykazuje właściwości pozytywnego przesunięcia faz, co objawia się przyspieszeniem fazy snu, obniżeniem temperatury ciała oraz wcześniejszym rozpoczęciem działania endogennej melatoniny. Ta normalizacja rytmu dobowego ma istotne znaczenie w mechanizmie przeciwdepresyjnym leku.⁵

Działanie przeciwdepresyjne – badania przedkliniczne

W badaniach przedklinicznych potwierdzono przeciwdepresyjne właściwości agomelatyny, wykorzystując kilka uznanych modeli eksperymentalnych depresji, takich jak:

• wyuczony test bezradności
• test rozpaczy
• model przewlekłego umiarkowanego stresu

Dodatkowo, skuteczność agomelatyny wykazano w modelach desynchronizacji rytmu okołodobowego oraz w modelach związanych ze stresem i lękiem.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny w leczeniu dużych epizodów depresyjnych zostały poddane wszechstronnej ocenie w rozbudowanym programie badań klinicznych, w którym uczestniczyło łącznie 7900 pacjentów leczonych tym lekiem.⁷

Krótkoterminowa skuteczność w leczeniu dużej depresji

Przeprowadzono dziesięć kontrolowanych placebo badań z ustaloną i/lub zwiększoną dawką agomelatyny, oceniających jej krótkoterminową skuteczność w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego u dorosłych. Po okresie leczenia trwającym 6-8 tygodni, wykazano znaczącą skuteczność agomelatyny w dawce 25-50 mg w 6 z 10 przeprowadzonych badań.⁸

Głównym punktem końcowym w badaniach była zmiana punktacji w skali HAM-D-17 (Hamilton Depression Rating Scale) w stosunku do wartości wyjściowych. W dwóch badaniach, w których jako aktywną kontrolę zastosowano paroksetynę lub fluoksetynę, nie udało się wykazać istotnych różnic między agomelatyną a placebo, co dotyczyło również substancji aktywnej porównawczej, świadcząc o niewystarczającej czułości tych badań.⁹

Należy podkreślić, że agomelatyna nie była bezpośrednio porównywana z paroksetyną czy fluoksetyną, które zostały dodane jako aktywne kontrole jedynie w celu zapewnienia czułości badań. W części badań niemożliwe było zwiększanie dawki początkowej agomelatyny, paroksetyny czy fluoksetyny, nawet przy niewystarczającej odpowiedzi terapeutycznej, co mogło wpływać na uzyskane wyniki.¹⁰

Skuteczność w cięższej depresji

Szczególnie istotne są dane dotyczące skuteczności agomelatyny u pacjentów z cięższą depresją, definiowaną jako wyjściowa ocena w skali HAM-D ≥25 punktów. We wszystkich badaniach kontrolowanych placebo, które dały wynik pozytywny, wskaźniki odpowiedzi na leczenie były statystycznie istotnie większe dla agomelatyny w porównaniu do placebo.¹¹

Porównanie z innymi lekami przeciwdepresyjnymi

W sześciu z siedmiu badań przeprowadzonych w zróżnicowanych populacjach dorosłych pacjentów z depresją wykazano większą skuteczność (2 badania) lub nie mniejszą skuteczność (4 badania) agomelatyny w porównaniu z lekami z grup:

• SSRI (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny): sertralina, escytalopram, fluoksetyna
• SNRI (inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny): wenlafaksyna, duloksetyna

Działanie przeciwdepresyjne oceniano głównie za pomocą punktacji skali HAM-D-17, jako pierwszorzędowy lub drugorzędowy punkt końcowy.¹²

Utrzymywanie się skuteczności przeciwdepresyjnej

Długoterminowa skuteczność przeciwdepresyjna agomelatyny została potwierdzona w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na 8/10-tygodniowe leczenie agomelatyną w dawce 25-50 mg raz na dobę w fazie otwartej, zostali następnie losowo przydzieleni do grupy kontynuującej leczenie agomelatyną (25-50 mg raz na dobę) lub otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy.¹³

Wyniki wykazały statystycznie istotną (p = 0,0001) przewagę agomelatyny nad placebo w zakresie zapobiegania nawrotom depresji, mierzonego jako czas do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas 6-miesięcznego okresu obserwacji wynosiła zaledwie 22% w grupie otrzymującej agomelatynę, w porównaniu do 47% w grupie placebo, co potwierdza istotne korzyści wynikające z długoterminowego stosowania leku.¹⁴

Wpływ na sen i czuwanie

Istotnym aspektem działania agomelatyny jest jej wpływ na parametry snu bez upośledzania czuwania w ciągu dnia. Badania wykazały, że:

• Agomelatyna nie zmienia czuwania w ciągu dnia ani funkcji pamięci u zdrowych ochotników¹⁵
• U pacjentów z depresją leczonych agomelatyną w dawce 25 mg obserwowano wydłużenie snu wolnofalowego, bez modyfikacji czasu trwania fazy REM (Rapid Eye Movement) i bez opóźnienia jej wystąpienia¹⁶
• Agomelatyna w dawce 25 mg skraca czas zapadania w sen oraz czas do zmniejszenia częstości akcji serca¹⁷

Co istotne, już od pierwszego tygodnia leczenia pacjenci zgłaszali znaczną poprawę w zakresie czasu zasypiania i jakości snu, bez zaburzenia sprawności w ciągu dnia, co stanowi istotną zaletę w porównaniu z wieloma innymi lekami przeciwdepresyjnymi.¹⁸

Wpływ na funkcje seksualne

Jednym z istotnych aspektów bezpieczeństwa stosowania i wpływu na jakość życia pacjentów jest wpływ leku na funkcje seksualne. W tym zakresie agomelatyna wykazuje korzystny profil w porównaniu z tradycyjnymi lekami przeciwdepresyjnymi.

W specyficznym badaniu porównawczym dotyczącym zaburzeń funkcji seksualnych u zdrowiejących pacjentów z depresją, zaobserwowano liczbową tendencję (statystycznie nieistotną) wskazującą na mniejszą liczbę zaburzeń funkcji seksualnych u pacjentów stosujących agomelatynę w porównaniu do leczonych wenlafaksyną. Oceny dokonano przy użyciu skali Sex Effects Scale (SEXFX), ze szczególnym uwzględnieniem zdolności osiągania podniecenia i orgazmu.¹⁹

Dodatkowo, zbiorcza analiza badań wykorzystująca skalę Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) wykazała, że stosowaniu agomelatyny nie towarzyszyły zaburzenia funkcji seksualnych, co stanowi istotną przewagę nad wieloma innymi lekami przeciwdepresyjnymi, szczególnie z grupy SSRI. U zdrowych ochotników agomelatyna zachowywała funkcje seksualne w porównaniu z paroksetyną, która często powoduje dysfunkcje seksualne.²⁰

Wpływ na parametry sercowo-naczyniowe

W badaniach klinicznych agomelatyna wykazała neutralny wpływ na układ sercowo-naczyniowy, nie powodując istotnych zmian częstości akcji serca ani wartości ciśnienia tętniczego krwi.²¹

Zespół odstawienia

Istotnym aspektem bezpieczeństwa farmakoterapii jest ryzyko wystąpienia objawów odstawienia po zaprzestaniu leczenia. W badaniu przeprowadzonym wśród zdrowiejących pacjentów z depresją, objawy odstawienia oceniano za pomocą specjalistycznej listy kontrolnej Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS). Wyniki wykazały, że nagłe zaprzestanie leczenia agomelatyną nie indukowało zespołu odstawienia, co stanowi istotną przewagę nad wieloma lekami przeciwdepresyjnymi, szczególnie z grup SSRI i SNRI.²²

Dodatkowo, badania wykazały, że agomelatyna nie ma potencjału uzależniającego, co potwierdzono w badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników przy użyciu specyficznej wizualnej skali analogowej oraz 49-punktowej listy kontrolnej Addiction Research Center Inventory (ARCI).²³

Skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku

Przeprowadzono 8-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z zastosowaniem agomelatyny w dawce 25-50 mg/dobę u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat, N=222, w tym 151 osób przyjmujących agomelatynę) z depresją. Wykazano statystycznie istotną różnicę wynoszącą 2,67 punktów w skali HAM-D (główny punkt końcowy) na korzyść agomelatyny. Analiza odsetka osób reagujących na leczenie również potwierdziła przewagę agomelatyny.²⁴

Należy jednak zauważyć, że u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat, N=69, w tym 48 osób przyjmujących agomelatynę) nie obserwowano poprawy. Tolerancja agomelatyny u pacjentów w podeszłym wieku była porównywalna do obserwowanej u młodszych osób dorosłych.²⁵

Skuteczność u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na SSRI/SNRI

Przeprowadzono również specyficzne, trwające 3 tygodnie, kontrolowane badanie u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi, u których wcześniejsze leczenie za pomocą paroksetyny (SSRI) lub wenlafaksyny (SNRI) było niewystarczające. Zmianie dotychczas stosowanego leku przeciwdepresyjnego na agomelatynę towarzyszyły objawy odstawienia, zarówno po nagłym przerwaniu terapii lekiem z grupy SSRI lub SNRI, jak i podczas stopniowego zmniejszania dawki.²⁶

Obserwowane objawy odstawienia mogły być mylone z brakiem wczesnych korzyści ze stosowania agomelatyny. Wykazano, że odsetek pacjentów, u których wystąpił przynajmniej jeden objaw odstawienia tydzień po zaprzestaniu leczenia lekiem z grupy SSRI/SNRI, był najmniejszy w grupie o długim okresie zmniejszania dawki (stopniowe zaprzestawanie terapii przez 2 tygodnie), wyższy w grupie o krótkim okresie zmniejszania dawki (przez 1 tydzień), a najwyższy w grupie, u której dokonano nagłej substytucji, i wynosił odpowiednio: 56,1%, 62,6% i 79,8%.²⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań agomelatyny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych epizodów depresyjnych. Obecnie brak jest zatem danych klinicznych pozwalających na ocenę skuteczności i bezpieczeństwa agomelatyny w tej grupie wiekowej.²⁸