Właściwości farmakodynamiczne amlodypiny

Amlodypina należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów kanału wapniowego, a dokładniej selektywnych antagonistów kanału wapniowego o działaniu głównie naczyniowym (kod ATC: C08CA01). Jest to związek z grupy dihydropirydyny, działający jako powolny inhibitor kanału wapniowego, hamujący przezbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz komórek błony mięśniowej naczyń.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania hipotensyjnego amlodypiny wynika z bezpośredniego działania rozkurczowego na mięśnie gładkie naczyń. W przypadku leczenia dławicy piersiowej, mechanizm działania nie jest w pełni wyjaśniony, jednak wiadomo, że amlodypina zmniejsza niedotlenienie mięśnia sercowego poprzez dwa główne mechanizmy:²

• Rozszerzenie tętniczek przedwłosowatych, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego (obciążenia następczego). Ze względu na utrzymanie niezmienionej częstości skurczów serca, działanie to zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy oraz jego zapotrzebowanie na tlen.³
• Rozszerzenie dużych tętnic i tętniczek wieńcowych zarówno w obszarach zmienionych wskutek niedokrwienia, jak i w obszarach niezmienionych. To działanie zwiększa zaopatrzenie w tlen u pacjentów ze skurczem naczyń wieńcowych (angina Prinzmetala).⁴

Efekty farmakodynamiczne

Podawanie amlodypiny raz na dobę u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez pełną dobę. Dzięki powolnemu rozpoczęciu działania, po podaniu amlodypiny nie występują gwałtowne spadki ciśnienia.⁵

W przypadku pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, podawanie amlodypiny raz na dobę prowadzi do:⁶

• Wydłużenia czasu możliwego do wykonania wysiłku fizycznego
• Wydłużenia czasu do wystąpienia bólu wieńcowego
• Wydłużenia czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm
• Zmniejszenia częstości występowania dolegliwości wieńcowych
• Zmniejszenia liczby stosowanych tabletek nitrogliceryny

Co istotne, amlodypina nie powoduje niekorzystnych efektów metabolicznych ani zmian w profilu lipidowym osocza, co pozwala na stosowanie jej u pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą oraz dną moczanową.⁷

Badania kliniczne i skuteczność

Badanie CAMELOT u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca oceniono w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu CAMELOT (ang. Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo. W badaniu uczestniczyło 1997 pacjentów, którzy przez 2 lata otrzymywali: amlodypinę w dawce 5-10 mg (663 osoby), enalapryl w dawce 10-20 mg (673 osoby) lub placebo (655 osób), poza standardowym leczeniem obejmującym statyny, leki beta-adrenolityczne, leki moczopędne i aspirynę.⁸

Wyniki badania wskazują, że stosowanie amlodypiny wiązało się z rzadszymi hospitalizacjami z powodu dławicy piersiowej oraz rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą wieńcową.⁹

Skróty: TIA – przemijający napad niedokrwienny¹⁰

Badania u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne oraz próby kliniczne oparte na testach wysiłkowych, przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca stopnia II-IV według klasyfikacji NYHA wykazały, że amlodypina nie powoduje klinicznego pogorszenia niewydolności serca, ocenianej na podstawie tolerancji wysiłku, wielkości frakcji wyrzutowej lewej komory oraz objawów klinicznych.¹¹

W badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE), oceniającym pacjentów z niewydolnością serca stopnia III-IV według klasyfikacji NYHA przyjmujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), wykazano, że amlodypina nie zwiększała ryzyka śmiertelności ani łącznego ryzyka śmiertelności i chorobowości u pacjentów z niewydolnością serca.¹²

W długoterminowym badaniu kontrolnym z użyciem placebo (PRAISE-2) u pacjentów z niewydolnością serca stopnia III i IV według klasyfikacji NYHA, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów konwertazy angiotensyny, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, u których ani objawy kliniczne, ani wyniki badań nie sugerowały podłoża niedokrwiennego niewydolności, stosowanie amlodypiny nie miało wpływu zarówno na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, jak i na śmiertelność ogólną. W tej samej grupie pacjentów przyjmowanie amlodypiny wiązało się ze zwiększoną częstością występowania obrzęków płuc, pomimo braku znaczących różnic w częstości występowania pogorszenia niewydolności serca w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.¹³

Badanie ALLHAT – leczenie zapobiegające występowaniu zawałów serca

Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane metodą podwójnie ślepej próby badanie dotyczące zachorowalności i śmiertelności, zatytułowane „Leczenie hipotensyjne i obniżające stężenie lipidów w celu zapobiegania występowaniu zawałów serca” (ALLHAT – ang. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack). Badanie miało na celu porównanie nowszych metod leczenia: amlodypiną w dawce 2,5-10 mg/dobę (antagonista kanału wapniowego) lub lizynoprylem 10-40 mg/dobę (inhibitor ACE) – jako leczenia pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym chlortalidonem 12,5-25 mg/dobę, w łagodnym lub umiarkowanie nasilonym nadciśnieniu tętniczym.¹⁴

Do badania włączono ogółem 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku powyżej 55 lat, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka rozwoju choroby wieńcowej:¹⁵

• Uprzedni zawał serca lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub wywiad dotyczący innego epizodu związanego z miażdżycą naczyń (ogółem 51,5%)¹⁶
• Cukrzyca typu 2 (36,1%)¹⁷
• Stężenie HDL-C <35 mg/dl (11,6%)<sup data-drug="Adipine" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="stężenie HDL-C 18
• Przerost lewej komory stwierdzony elektro- lub echokardiograficznie (20,9%)¹⁹
• Palenie papierosów (21,9%)²⁰

Pierwotnym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów serca niezakończonych zgonem pacjenta. Nie obserwowano istotnej różnicy w częstości wystąpienia pierwotnego punktu końcowego pomiędzy leczeniem z zastosowaniem amlodypiny i chlortalidonu: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65.²¹

Wśród wtórnych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie wyższa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę w porównaniu do chlortalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Jednakże, nie obserwowano różnic w śmiertelności ogólnej (bez względu na przyczynę) pomiędzy grupami, w których stosowano amlodypinę i chlortalidon: RR 0,96 95%, CI [0,89-1,02], p=0,20.<sup data-drug="Adipine" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W obrębie wtórnego punktu końcowego, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie wyższa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę w porównaniu do chlortalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p22

Stosowanie u dzieci (w wieku 6 lat i starszych)

W badaniu obejmującym 268 dzieci w wieku 6-17 lat z przeważającym wtórnym nadciśnieniem tętniczym, porównanie amlodypiny w dawce 2,5 mg i 5,0 mg z placebo wykazało, że obie dawki zmniejszały ciśnienie skurczowe znacząco bardziej niż placebo. Różnica pomiędzy tymi dwiema dawkami nie była statystycznie istotna.²³

Należy zaznaczyć, że nie prowadzono badań nad długoterminowym wpływem amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny dzieci. Podobnie, nie określono długoterminowego wpływu amlodypiny podawanej w dzieciństwie na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności po osiągnięciu dorosłości.²⁴