Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania ropinirolu (chlorowodorku) obejmują wyniki badań toksyczności ogólnej, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksyczności reprodukcyjnej. Dostępne są również dane z badań farmakologii bezpieczeństwa, które dostarczają informacji na temat wpływu leku na różne układy organizmu.¹

Toksyczność ogólna

Profil toksyczności ropinirolu jest bezpośrednio związany z jego mechanizmem działania farmakologicznego jako agonisty dopaminergicznego. Główne objawy toksyczności obejmują:

• Zmiany zachowania związane z działaniem na receptory dopaminergiczne
• Hipoprolaktynemię wynikającą z hamowania wydzielania prolaktyny
• Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi
• Spowolnienie czynności serca
• Opadanie powiek
• Ślinienie się

²

W badaniach długoterminowych prowadzonych u szczurów albinosów, przy zastosowaniu najwyższej dawki ropinirolu wynoszącej 50 mg/kg na dobę, zaobserwowano degenerację siatkówki. Należy podkreślić, że efekt ten był prawdopodobnie związany ze zwiększoną ekspozycją na światło charakterystyczną dla szczurów albinotycznych, a nie z bezpośrednim działaniem toksycznym leku na siatkówkę.³

Genotoksyczność

Ropinirol został poddany kompleksowym badaniom genotoksyczności zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. W żadnym z przeprowadzonych testów nie zaobserwowano potencjału genotoksycznego substancji, co wskazuje na brak ryzyka uszkodzenia materiału genetycznego podczas stosowania leku.⁴

Rakotwórczość

Potencjał rakotwórczy ropinirolu oceniano w dwuletnich badaniach prowadzonych na myszach i szczurach, stosując dawki do 50 mg/kg na dobę. U myszy nie stwierdzono działania rakotwórczego przy żadnej z badanych dawek.⁵

U szczurów jedynymi zmianami związanymi ze stosowaniem ropinirolu były rozrost komórek Leydiga i gruczolak jądra. Zmiany te były wywołane przez hipoprolaktynemię, będącą skutkiem działania ropinirolu. Należy podkreślić, że obserwowane zmiany uważane są za zjawisko specyficzne gatunkowo dla szczurów i nie stanowią zagrożenia w kontekście klinicznego zastosowania ropinirolu u ludzi.⁶

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach płodności u samic szczurów zaobserwowano wpływ ropinirolu na proces implantacji zarodka. Efekt ten był związany z obniżeniem stężenia prolaktyny wywołanym przez ropinirol. Istotne jest jednak, że prolaktyna nie pełni kluczowej roli w procesie zagnieżdżenia zarodka u ludzi, co sugeruje, że efekt ten ma charakter gatunkowo specyficzny.⁷

Badania teratogenności u szczurów wykazały następujące efekty po podawaniu ropinirolu ciężarnym samicom:⁸

*MRHD – maksymalna zalecana dawka dla człowieka

Należy podkreślić, że nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów podczas stosowania dawki 120 mg/kg na dobę (około 30-krotnie większe AUC w porównaniu do maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi).⁹

Badania na królikach wykazały, że sam ropinirol w dawce 20 mg/kg (co odpowiada 60-krotności średniego C_max u ludzi przy MRHD) nie miał wpływu na organogenezę. Jednakże zaobserwowano, że jednoczesne podawanie ropinirolu w dawce 10 mg/kg (30-krotność średniego C_max u ludzi przy MRHD) z doustną L-dopą powodowało częstsze występowanie i większy stopień ciężkości wad wrodzonych palców u płodów króliczych niż w przypadku stosowania samej L-dopy.¹⁰

Farmakologia bezpieczeństwa

Przeprowadzone badania in vitro wykazały, że ropinirol hamuje prądy uwarunkowane przez kanał potasowy hERG, który odpowiada za repolaryzację komórek mięśnia sercowego. Wartość IC₅₀ (stężenie powodujące 50% hamowanie) dla tego efektu jest jednak nie mniej niż 30-krotnie większa od maksymalnego oczekiwanego stężenia ropinirolu w osoczu pacjentów przyjmujących największą zalecaną dawkę terapeutyczną wynoszącą 4 mg na dobę. Wyniki te wskazują na niskie ryzyko wystąpienia zaburzeń repolaryzacji serca przy stosowaniu terapeutycznych dawek leku.¹¹