Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa stosowania chinaprylu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa leku Acurenal (chinapryl) obejmują szereg testów oceniających jego toksyczność ostrą i przewlekłą, potencjał rakotwórczy oraz wpływ na reprodukcję i płodność. Dane te stanowią podstawę do określenia profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej chinaprylu przeprowadzono na dwóch gatunkach gryzoni – myszach i szczurach, różnymi drogami podania. Po podaniu doustnym (p.o.) wyznaczono następujące wartości LD₅₀:²

W przypadku podania dożylnego chinaprylatu (aktywnego metabolitu chinaprylu) wykazano, że dawka śmiertelna dla szczura jest wyższa niż 400 mg/kg mc., a dla myszy wyższa niż 1000 mg/kg mc., co odpowiadało najwyższym badanym dawkom.^{400 mg/kg mc., a dla myszy >1000 mg/kg mc. (największe badane dawki chinaprylatu).”>3}

Toksyczność po podawaniu wielokrotnym

Wielokrotne podawanie chinaprylu drogą doustną wykazało, że lek jest dobrze tolerowany przez szczury otrzymujące dawkę 200 mg/kg mc./dobę oraz przez psy otrzymujące dawkę 125 mg/kg mc./dobę przez okres 2 tygodni. Przy zastosowaniu wyższych dawek (≥400 mg/kg mc. u szczurów i ≥125 mg/kg mc. u psów) obserwowano objawy podrażnienia przewodu pokarmowego oraz umiarkowane, zależne od dawki zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi.⁴

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań toksyczności przewlekłej (trwających powyżej 3 miesięcy) u zwierząt doświadczalnych.⁵

Wpływ na płodność i reprodukcję

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalny wpływ chinaprylu na płodność i reprodukcję u szczurów:

• Chinapryl podawany w dawkach 10, 50 i 100 mg/kg mc. na dobę zarówno samcom jak i samicom szczura przed parzeniem oraz w czasie ciąży nie wywoływał istotnych zmian w masie ciała, apetycie, współczynniku płodności czy reprodukcji. Nie zaobserwowano również negatywnego wpływu na rozwój płodów, przeżywalność i zachowanie młodych.⁶
• Zastosowanie wyższych dawek 25, 75 i 150 mg/kg mc. u samic w późnej ciąży nie miało wpływu na przebieg porodu, rozwój noworodków ani na laktację samic. Jednakże zaobserwowano znaczące zmniejszenie masy ciała osesków karmionych mlekiem matki.⁷

Badania farmakokinetyczne wykazały, że stężenie chinaprylu w mleku samic szczura stanowiło 3-5% stężenia we krwi samic po upływie 3-5 godzin od podania.⁸

W przeciwieństwie do wyników uzyskanych u szczurów, w badaniach przeprowadzonych na królikach stwierdzono toksyczny wpływ chinaprylu na płód.⁹

Potencjał rakotwórczy i mutagenny

Długoterminowe badania potencjału rakotwórczego chinaprylu przeprowadzono na szczurach i myszach. Lek podawano w dawkach od 75 do 100 mg/kg mc. na dobę (co stanowi dawkę około 50-60 razy większą w stosunku do maksymalnej dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg mc.) przez okres 104 tygodni. Wyniki tych badań nie wykazały ogólnego działania rakotwórczego.¹⁰

Jedyne odstępstwo od tej reguły zaobserwowano u samic szczurów, którym podawano najwyższą dawkę – stwierdzono u nich zwiększoną częstość występowania chłoniako-naczyniaków krezki oraz tłuszczaków.¹¹

Badania potencjału mutagennego, przeprowadzone za pomocą testu Ames’a oraz testów mutacji genetycznych, nie wykazały działania mutagennego zarówno samego chinaprylu, jak i jego aktywnego metabolitu – chinaprylatu.¹²