Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania chinaprylu (substancji czynnej produktu Accupro) dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis badań przedklinicznych obejmujących ocenę potencjału rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na funkcje rozrodcze i rozwój płodu.¹

Badania karcynogenności

Długoterminowe badania karcynogenności przeprowadzono z użyciem chlorowodorku chinaprylu, który podawano myszom i szczurom przez okres 104 tygodni. Zastosowane dawki wynosiły od 75 do 100 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada dawkom 50-60 razy większym od maksymalnych dawek stosowanych u ludzi. W badaniach tych nie zaobserwowano żadnego działania rakotwórczego u badanych zwierząt, co sugeruje niskie ryzyko karcynogenności związane ze stosowaniem chinaprylu.²

Badania mutagenności

Przeprowadzono szereg badań dotyczących potencjalnych właściwości mutagennych chinaprylu i jego aktywnego metabolitu – chinaprylatu. W hodowlach bakteryjnych testu Amesa, zarówno z aktywacją metaboliczną jak i bez niej, obie substancje nie wykazywały właściwości mutagennych.³

Dodatkowo, przeprowadzono szereg zaawansowanych badań genotoksyczności, w których chinapryl nie wykazał niekorzystnego działania. Były to:⁴

• Badania in vitro mutacji punktowych u ssaków – nie wykazały potencjału mutagennego chinaprylu
• Wymiana siostrzanych chromatyd w hodowli komórek ssaków – test nie wykazał genotoksyczności
• Test mikrojąderek u myszy – wyniki negatywne, wskazujące na brak działania genotoksycznego
• Aberracje chromosomalne w hodowli in vitro komórek płuc V79 – brak niekorzystnego działania
• Badania cytogenetyczne in vivo na szpiku kostnym szczurów – nie wykazały genotoksyczności

Wpływ na płodność i rozmnażanie

Badania przedkliniczne nie wykazały negatywnego wpływu chinaprylu na płodność i rozmnażanie u szczurów, którym podawano dawki do 100 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi dawkę 60-krotnie większą od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi.⁵

Badania teratogenności

Badania teratogenności przeprowadzono na dwóch modelach zwierzęcych: szczurach i królikach, uzyskując odmienne wyniki:

Teratogenność u szczurów

U szczurów nie zaobserwowano efektu fetotoksycznego ani teratogennego po podaniu chinaprylu w dawkach do 300 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi dawkę 180 razy większą od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi. Należy jednak zauważyć, że przy dawce 150 mg/kg/dobę wystąpiły objawy toksyczności u samic ciężarnych.⁶

Zaobserwowano natomiast, że masa młodych szczurów, których matki otrzymywały chinapryl w dawce 25 mg/kg masy ciała na dobę lub większej w późnym okresie ciąży oraz w czasie karmienia, była zmniejszona. Wskazuje to na potencjalny wpływ leku na rozwój postnatalny przy stosowaniu dużych dawek.⁷

Teratogenność u królików

W badaniach na królikach chinapryl nie wykazywał działania teratogennego. Jednakże, podobnie jak w przypadku innych inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), zaobserwowano toksyczność u samic ciężarnych oraz embriotoksyczność u niektórych królików już przy zastosowaniu tak małych dawek jak odpowiednio 0,5 mg/kg masy ciała na dobę i 1 mg/kg masy ciała na dobę.⁸