Właściwości farmakodynamiczne chinaprylu

Chlorowodorek chinaprylu, substancja czynna produktu leczniczego Accupro, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE), kod ATC: C 09 AA 06. Jest solą chinaprylu – estrem etylowym niesulfhydrylowanego inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę, który po przekształceniu do aktywnego metabolitu chinaprylatu wykazuje działanie farmakologiczne.¹

Efekt przeciwnadciśnieniowy

Podanie chinaprylu w dawkach terapeutycznych 10-40 mg pacjentom z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym skutkuje istotnym obniżeniem ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji siedzącej, jak i stojącej, przy minimalnym wpływie na częstość rytmu serca. Działanie obniżające ciśnienie tętnicze pojawia się już w ciągu pierwszej godziny od podania, osiągając maksimum po około 2-4 godzinach. Warto zauważyć, że u niektórych pacjentów pełny efekt hipotensyjny może wymagać nawet dwutygodniowego okresu leczenia. Przy stosowaniu zalecanych dawek, efekt terapeutyczny utrzymuje się przez całą dobę między kolejnymi dawkami i pozostaje stabilny w trakcie długotrwałej terapii.²

Wpływ na parametry hemodynamiczne

Badania hemodynamiczne przeprowadzone u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wykazały, że obniżenie ciśnienia krwi wywołane przez chinapryl jest związane przede wszystkim ze zmniejszeniem oporu naczyń obwodowych i oporu naczyń nerkowych. Co istotne, lek wywiera minimalny lub żaden wpływ na inne parametry hemodynamiczne, takie jak częstość rytmu serca, wskaźnik sercowy, przepływ krwi przez nerki, wskaźnik przesączania kłębuszkowego czy frakcję przesączania.³

Terapia skojarzona

Jednoczesne stosowanie chinaprylu z lekami moczopędnymi z grupy tiazydów i/lub lekami beta-adrenolitycznymi wykazuje synergistyczne działanie przeciwnadciśnieniowe, prowadząc do większego obniżenia ciśnienia tętniczego niż w przypadku monoterapii każdym z tych leków.⁴

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Efektywność terapeutyczna chinaprylu jest porównywalna u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) i młodszych dorosłych przy stosowaniu tych samych dawek dobowych. Co ważne, nie obserwuje się zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych w grupie pacjentów geriatrycznych.⁵

Zastosowanie w niewydolności serca

U pacjentów z niewydolnością serca chinapryl wywiera korzystny wpływ na parametry hemodynamiczne, powodując zmniejszenie oporu obwodowego, średniego ciśnienia tętniczego, skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego oraz ciśnienia zaklinowania w tętnicy płucnej. Dodatkowo obserwuje się zwiększenie rzutu minutowego serca, co ma istotne znaczenie terapeutyczne w tej grupie pacjentów.⁶

Wpływ na chorobę niedokrwienną serca

Chinapryl wykazuje również korzystne działanie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. W badaniu obejmującym 149 pacjentów po planowych operacjach wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych, leczenie chinaprylem w dawce 40 mg na dobę istotnie zmniejszało częstość występowania epizodów niedokrwiennych w porównaniu z placebo w rocznym okresie obserwacji.⁷

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca bez współistniejącego nadciśnienia tętniczego lub niewydolności serca, chinapryl poprawia czynność śródbłonka naczyniowego, co zostało ocenione zarówno w tętnicach wieńcowych, jak i ramiennych. Mechanizm tego działania polega na zwiększaniu biodostępności tlenku azotu, który jest kluczowym czynnikiem w utrzymaniu prawidłowej funkcji śródbłonka. Ma to szczególne znaczenie, ponieważ dysfunkcja śródbłonka jest uznawana za istotny czynnik w patogenezie choroby wieńcowej.⁸

Mechanizm działania chinaprylu

Po podaniu doustnym chinapryl podlega szybkiej deestryfikacji do chinaprylatu (kwas chinaprylu), który stanowi główny aktywny metabolit. Zarówno w badaniach u ludzi, jak i w doświadczeniach na zwierzętach, chinaprylat wykazuje silne działanie inhibicyjne na enzym konwertujący angiotensynę (ACE). Enzym konwertujący angiotensynę jest petydylową dipeptydazą, która katalizuje konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnych właściwościach naczyniokurczących, która odgrywa kluczową rolę w regulacji napięcia naczyniowego poprzez różne mechanizmy, w tym poprzez stymulację wydzielania aldosteronu przez korę nadnerczy.⁹

Podstawowy mechanizm działania chinaprylu u ludzi i zwierząt polega na hamowaniu aktywności zarówno krążącego, jak i tkankowego enzymu konwertującego angiotensynę. Prowadzi to do zmniejszenia aktywności naczyniokurczących peptydów oraz redukcji wydzielania aldosteronu. Ponadto, zniesienie ujemnego sprzężenia zwrotnego angiotensyny II na wydzielanie reniny skutkuje zwiększeniem aktywności reninowej osocza (PRA).¹⁰

Skuteczność w różnych populacjach pacjentów

Istotną cechą chinaprylu jest jego skuteczność przeciwnadciśnieniowa niezależnie od statusu reninowego pacjenta. Monoterapia tym lekiem jest efektywna w leczeniu nadciśnienia u pacjentów wszystkich ras, choć zaobserwowano nieco mniejszy efekt hipotensyjny u pacjentów rasy czarnej (populacja charakteryzująca się często niskim stężeniem reniny) w porównaniu do pacjentów innych ras.¹¹

Należy zaznaczyć, że ACE jest identyczny z kininazą typu II, enzymem odpowiedzialnym za rozkład bradykininy – peptydu o silnym działaniu naczyniorozszerzającym. Kwestia, czy zwiększone stężenie bradykininy przyczynia się do działania terapeutycznego chinaprylu, wymaga dalszych badań i pozostaje przedmiotem zainteresowania badaczy.¹²

Korelacja między hamowaniem ACE a działaniem przeciwnadciśnieniowym

Badania na modelach zwierzęcych wykazały interesującą zależność – przeciwnadciśnieniowe działanie chinaprylu utrzymuje się dłużej niż jego hamujący wpływ na krążący enzym konwertujący angiotensynę. Obserwacja ta sugeruje, że efekt terapeutyczny może być związany nie tylko z blokowaniem ACE w krążeniu, ale również w tkankach. Inhibicja tkankowego ACE wykazuje ściślejszą korelację z utrzymywaniem się działania przeciwnadciśnieniowego, co może tłumaczyć długotrwały efekt terapeutyczny chinaprylu.¹³

Wpływ na metabolizm glukozy

Chinapryl, podobnie jak inne inhibitory ACE, może wykazywać korzystny wpływ na metabolizm węglowodanów poprzez zwiększanie wrażliwości tkanek na insulinę. Jest to dodatkowa korzyść terapeutyczna, szczególnie istotna u pacjentów z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej.¹⁴

Badania kliniczne

Badania u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne trwające 8 tygodni (z czego 2 tygodnie w schemacie podwójnie ślepej próby i 6 tygodni wydłużenia badania), w którym oceniano efektywność chinaprylu w populacji pediatrycznej. W badaniu wzięło udział 112 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym lub wysokim prawidłowym ciśnieniem tętniczym, którym podawano chinapryl w docelowych dawkach 2,5 mg, 5 mg, 10 mg i 20 mg. Główny cel badania, którym było zmniejszenie ciśnienia rozkurczowego po 2 tygodniach leczenia, nie został osiągnięty. Natomiast w przypadku ciśnienia skurczowego (stanowiącego drugorzędowy punkt końcowy) zaobserwowano statystycznie znamienną, liniową zależność od dawki we wszystkich schematach leczenia, ze znaczącą różnicą pomiędzy grupą otrzymującą chinapryl w dawce 20 mg raz na dobę a grupą placebo. Należy podkreślić, że nie prowadzono badań dotyczących długoterminowego wpływu chinaprylu na wzrost, dojrzewanie płciowe i ogólny rozwój w populacji pediatrycznej.¹⁵

Badania dotyczące terapii skojarzonej inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny II

Istotne wnioski dotyczące bezpieczeństwa leczenia skojarzonego inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny II (ARB) dostarczyły dwa duże randomizowane badania kliniczne: ONTARGET (Ongoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes).

Badanie ONTARGET przeprowadzono na populacji pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Natomiast badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁶

Wyniki obu badań wykazały brak istotnych korzyści klinicznych w zakresie parametrów nerkowych oraz w odniesieniu do chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. Co więcej, zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie tętnicze, w porównaniu z monoterapią.¹⁷

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wnioski z tych badań mają znaczenie również dla innych leków z tych grup, w tym dla chinaprylu. W związku z tym, zgodnie z aktualnymi zaleceniami, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁸

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę potencjalnych korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka występowania działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren.¹⁹

W grupie pacjentów otrzymujących aliskiren obserwowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu do grupy placebo. Ponadto, w grupie leczonej aliskirenem odnotowano częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i niewydolność nerek w porównaniu z grupą placebo. Wyniki te dodatkowo podkreślają konieczność ostrożnego podejścia do terapii skojarzonej lekami wpływającymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron.²⁰