Działania niepożądane leku Abiraterone Exeltis

Abiraterone Exeltis (octan abirateronu) jest lekiem stosowanym w leczeniu zaawansowanego raka gruczołu krokowego z przerzutami. Jak każdy produkt leczniczy, może powodować różnorodne działania niepożądane, których znajomość jest kluczowa dla zapewnienia bezpieczeństwa terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące profilu bezpieczeństwa leku na podstawie danych z badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu.¹

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W analizie danych z badań klinicznych fazy 3, działania niepożądane występujące u ≥10% pacjentów przyjmujących Abiraterone Exeltis to: obrzęki obwodowe, hipokaliemia, nadciśnienie, infekcje dróg moczowych i zwiększenie aktywności aminotransferaz (alaninowej i/lub asparaginianowej).²

Do innych istotnych klinicznie działań niepożądanych należą: choroby serca, hepatotoksyczność, złamania oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych.³

Działania niepożądane mineralokortykosteroidowe

Ze względu na mechanizm działania farmakodynamicznego, Abiraterone Exeltis może powodować nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów. W badaniach fazy 3 oczekiwane działania niepożądane mineralokortykosteroidowe występowały częściej u pacjentów leczonych octanem abirateronu niż u pacjentów otrzymujących placebo: hipokaliemia (18% vs. 8%), nadciśnienie (22% vs. 16%) i zastój płynów/obrzęki obwodowe (23% vs. 17%).⁴

Działania niepożądane o stopniu nasilenia 3. i 4. według CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 4.0) występowały z następującą częstością (abirateron vs. placebo): hipokaliemia (6% vs. 1%), nadciśnienie (7% vs. 5%) oraz zastój płynów/obrzęki obwodowe (1% vs. 1%).⁵

Warto podkreślić, że reakcje mineralokortykosteroidowe zwykle można skutecznie leczyć, a jednoczesne zastosowanie kortykosteroidów zmniejsza częstość i nasilenie tych działań niepożądanych.⁶

Szczególne grupy pacjentów

Większą częstość występowania nadciśnienia i hipokaliemii obserwowano w populacji pacjentów wrażliwych na hormony (badanie 3011). Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 36,7% pacjentów w tej populacji, w porównaniu do 11,8% i 20,2% odpowiednio w badaniach 301 i 302. Hipokaliemia wystąpiła u 20,4% pacjentów w populacji wrażliwej na hormony, w porównaniu do 19,2% i 14,9% odpowiednio w badaniach 301 i 302.⁷

Należy zwrócić szczególną uwagę na fakt, że częstość i nasilenie działań niepożądanych były większe w podgrupie pacjentów z wyjściowym stopniem sprawności 2 w skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), a także u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat).⁸

Zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Kategoryzacja częstości występowania została zdefiniowana następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).⁹

* Niewydolność serca obejmuje także: zastoinową niewydolność serca, lewokomorową niewydolność serca i zmniejszenie frakcji wyrzutowej
** Złamania obejmują osteoporozę i wszystkie złamania poza złamaniami patologicznymi¹⁰

Ciężkie działania niepożądane

Szczególną uwagę należy zwrócić na działania niepożądane klasyfikowane jako ciężkie (stopnia 3. i 4. według CTCAE wersja 4.0), które wystąpiły u pacjentów leczonych octanem abirateronu:¹¹

• Hipokaliemia stopnia 3. – 5% pacjentów
• Infekcje dróg moczowych stopnia 3. – 2% pacjentów
• Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT/AspAT) stopnia 3. – 4% pacjentów
• Nadciśnienie tętnicze stopnia 3. – 6% pacjentów
• Złamania stopnia 3. – 2% pacjentów
• Obrzęki obwodowe, niewydolność serca i migotanie przedsionków stopnia 3. – 1% pacjentów

Hipertriglicerydemia i dławica piersiowa stopnia 3. według CTCAE wystąpiły u <1% pacjentów.¹²

Działania niepożądane stopnia 4. według CTCAE, takie jak infekcje dróg moczowych, zwiększenie aktywności aminotransferaz, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków i złamania wystąpiły u <1% pacjentów.¹³

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania dotyczące układu sercowo-naczyniowego

Z badań klinicznych fazy 3. wykluczano pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca (zawał mięśnia sercowego, zdarzenia zakrzepowe tętnicze w ciągu ostatnich 6 miesięcy), ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, a także z niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) lub klasy II do IV (badania 3011 i 302) według NYHA, lub z frakcją wyrzutową serca wynoszącą <50%.¹⁴

Częstość działań niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego w badaniach fazy 3. u pacjentów stosujących octan abirateronu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo była następująca:¹⁵

• Migotanie przedsionków: 2,6% vs. 2,0%
• Tachykardia: 1,9% vs. 1,0%
• Dławica piersiowa: 1,7% vs. 0,8%
• Niewydolność serca: 0,7% vs. 0,2%
• Arytmia: 0,7% vs. 0,5%

Hepatotoksyczność

U pacjentów stosujących octan abirateronu obserwowano hepatotoksyczność manifestującą się zwiększeniem aktywności AlAT, AspAT i stężenia całkowitego bilirubiny. W badaniach klinicznych fazy 3. hepatotoksyczność stopnia 3. i 4. (np. aktywność AlAT lub AspAT zwiększona >5-krotnie powyżej górnej granicy normy [GGN] lub stężenie bilirubiny zwiększone >1,5-krotnie powyżej GGN) stwierdzono u około 6% pacjentów, którzy otrzymywali octan abirateronu, zwykle podczas pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia.¹⁶

W badaniu 3011 stwierdzano hepatotoksyczność stopnia 3. lub 4. u 8,4% pacjentów leczonych Abiraterone Exeltis. Dziesięciu pacjentów przerwało stosowanie leku z powodu hepatotoksyczności: dwóch miało hepatotoksyczność stopnia 2., sześciu stopnia 3., a dwóch stopnia 4. W badaniu 3011 nie odnotowano zgonów z powodu hepatotoksyczności.¹⁷

U pacjentów z wyjściowo zwiększoną aktywnością AlAT lub AspAT było bardziej prawdopodobne wystąpienie dalszego zwiększenia wartości tych parametrów niż u pacjentów rozpoczynających leczenie z prawidłowymi ich wartościami. W razie zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT >5-krotnie powyżej GGN lub zwiększenia stężenia bilirubiny >3-krotnie powyżej GGN, stosowanie octanu abirateronu było wstrzymywane lub przerywane.¹⁸

W dwóch przypadkach wystąpiło znaczne zwiększenie wartości wyników badań czynnościowych wątroby. Pacjenci ci, z prawidłową wyjściową czynnością wątroby, mieli wartości AlAT lub AspAT zwiększone od 15 do 40 razy powyżej GGN i wartości bilirubiny zwiększone od 2 do 6 razy powyżej GGN. Po odstawieniu octanu abirateronu, u obu pacjentów wyniki badań czynnościowych wątroby powróciły do normy, a u jednego pacjenta wznowiono leczenie bez ponownego zwiększania ich wartości.¹⁹

W badaniu 302 stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4. u 35 (6,5%) pacjentów leczonych octanem abirateronu. Zwiększenie aktywności aminotransferaz ustąpiło u wszystkich z wyjątkiem 3 pacjentów (u 2 z nowymi mnogimi przerzutami do wątroby i u 1 ze zwiększeniem AspAT po około 3 tygodniach od podania ostatniej dawki octanu abirateronu).²⁰

W badaniach klinicznych fazy 3. przerwanie leczenia z powodu zwiększenia aktywności AlAT i AspAT lub nieprawidłowej czynności wątroby miało miejsce u 1,1% pacjentów leczonych octanem abirateronu i u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Nie odnotowano przypadków zgonu z powodu hepatotoksyczności.²¹

Ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności było zmniejszane poprzez wykluczenie z badań klinicznych pacjentów z wyjściowym zapaleniem wątroby lub znaczącymi odstępstwami od normy w wynikach badań czynnościowych wątroby. Z badania 3011 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥2,5 raza powyżej GGN, bilirubiny >1,5 raza powyżej GGN oraz pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby, wodobrzuszem lub zaburzeniami krzepnięcia występującymi wtórnie do zaburzeń czynności wątroby.²²

Mechanizm hepatotoksyczności związanej ze stosowaniem octanu abirateronu nie jest znany.²³

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C; 02-222 Warszawa; tel.: +48 22 49 21 301; faks: +48 22 49 21 309; strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.²⁴

Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio podmiotowi odpowiedzialnemu.²⁵