Zespół stevens-johnsona – Patofizjologia i mechanizm

Zespół stevens-johnsona
Patofizjologia i mechanizm

Zespół Stevens-Johnsona (SJS) i toksyczna nekroliza naskórka (TEN) to ciężkie reakcje nadwrażliwości typu IVc, charakteryzujące się rozległą apoptozą i nekroptozą keratynocytów, prowadzącą do oddzielania się naskórka. Patogeneza opiera się na aktywacji limfocytów T CD8+ i komórek NK, które wydzielają cytotoksyczne mediatory, takie jak granulizyna, perforyna, granzym B oraz ligand Fas (FasL). Granulizyna, obecna w płynie pęcherzowym, koreluje z ciężkością choroby, podobnie jak perforyna i granzym B, które inicjują kaspazę i apoptozę. Interakcja Fas-FasL jest kluczowa dla indukcji apoptozy keratynocytów, co stanowi podstawę terapii dożylnej immunoglobuliną (IVIG). TNF-alfa może indukować apoptozę lub nekroptozę w zależności od aktywności kaspazy 8, a aneksyna A1 przez receptor FPR1 promuje nekroptozę, co wskazuje na złożoność mechanizmów śmierci komórkowej w SJS/TEN.

Patogeneza Zespołu Stevens-Johnsona: Podstawy mechanizmu

Zespół Stevens-Johnsona (SJS) i toksyczna nekroliza naskórka (TEN) to rzadkie, zagrażające życiu reakcje skórne, charakteryzujące się rozległą martwicą i oddzielaniem się naskórka. Obecnie uważa się, że SJS i TEN stanowią kontinuum tej samej choroby, różniącej się przede wszystkim procentem zajętej powierzchni ciała. Mechanizm patogenezy SJS/TEN jest złożony i nie został jeszcze w pełni wyjaśniony, jednak badania naukowe dostarczyły istotnych informacji na temat procesów immunologicznych leżących u podłoża tej reakcji¹².

Reakcja nadwrażliwości typu IV

SJS/TEN jest uważany za reakcję nadwrażliwości typu IV (opóźnioną), w której lek lub jego metabolit stymuluje limfocyty T cytotoksyczne (CD8+) oraz limfocyty T pomocnicze (CD4+) do inicjowania reakcji autoimmunologicznych skierowanych przeciwko własnym tkankom. W szczególności jest to reakcja nadwrażliwości typu IV, podtyp IVc, zależna częściowo od uszkadzającego działania komórek NK (natural killer)³⁴.

Aktywacja układu immunologicznego w SJS/TEN obejmuje złożone reakcje zarówno wrodzonej, jak i adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej. Kluczowym wydarzeniem jest interakcja trójstronna między peptydem prezentowanym przez główny układ zgodności tkankowej (MHC) na komórce prezentującej antygen (APC), a receptorem limfocytu T (TCR) na limfocycie T CD8+ (cytotoksycznym)⁴⁵.

Genetyczne uwarunkowania Zespołu Stevens-Johnsona

Badania wskazują na silne powiązanie między określonymi wariantami HLA a rozwojem SJS/TEN w odpowiedzi na konkretne leki. Genetyczne predyspozycje związane z polimorfizmami genów HLA odgrywają istotną rolę w podatności na rozwój SJS/TEN⁶⁷.

Warianty genetyczne najsilniej związane z SJS/TEN występują w genie HLA-B. Badania sugerują, że te warianty powodują, że układ odpornościowy reaguje nieprawidłowo na określone leki. Zidentyfikowano wiele alleli HLA związanych z SJS/TEN w różnych grupach etnicznych, na przykład⁸:

HLA-B*58:01 – związany z SJS/TEN wywołanym allopurynolem
HLA-B*15:02 – związany z SJS/TEN wywołanym karbamazepiną, lamotryginą, okskarbazepiną i fenytoiną
HLA-B*15:08, HLA-B*15:11, HLA-B*15:18 i HLA-A*31:01 – związane z SJS/TEN wywołanym karbamazepiną
HLA-B*51:01 – związany z SJS/TEN wywołanym fenobarbitalem

⁸

Dodatkowo, badania wykazały znaczące powiązanie między SJS/TEN z ciężkimi powikłaniami ocznym a polimorfizmami pojedynczych nukleotydów (SNP) w genach receptora Toll-podobnego 3 (TLR3), receptora prostaglandyny E3 (PTGER3) oraz genu IKZF1, które mogą regulować zapalenie błon śluzowych, w tym powierzchni oka⁹.

Modele aktywacji limfocytów T przez leki

Istnieje kilka hipotez wyjaśniających, w jaki sposób lek lub jego reaktywny metabolit może zmieniać białko własne i aktywować limfocyty T, prowadząc do reakcji SJS/TEN⁴¹⁰:

Model haptenu i pro-haptenu

W modelu haptenu i pro-haptenu, lek lub jego metabolit (odpowiednio) kowalencyjnie modyfikuje prezentowany peptyd, czyniąc wcześniej nieimmunogenny peptyd immunogennym. Większość leków i ich metabolitów działa jako pro-hapteny i nie funkcjonuje samodzielnie jako hapteny. Uzyskują one immunogenność poprzez kowalencyjne wiązanie z białkami nośnikowymi (antygenami haptenowymi). Te antygeny haptenowe tworzą kompleksy z cząsteczkami HLA w komórkach prezentujących antygen i są rozpoznawane przez receptory TCR, co prowadzi do aktywacji limfocytów T specyficznych dla danego leku¹¹¹².

Koncepcja interakcji farmakologicznej z receptorami immunologicznymi

W modelu interakcji farmakologicznej z receptorami immunologicznymi (p-i), chemicznie obojętne leki, które nie mogą tworzyć kowalencyjnych wiązań z białkami surowicy, wiążą się bezpośrednio z cząsteczkami HLA, prowadząc do aktywacji limfocytów T¹¹.

Model zmienionego repertuaru TCR lub zmienionego peptydu

W modelu zmienionego peptydu lek lub jego metabolit wiąże się bezpośrednio z kompleksem HLA lub receptorem TCR (odpowiednio), zmieniając repertuar peptydów lub konformację TCR. Po początkowej interakcji, aktywowane limfocyty T CD8+ uruchamiają produkcję cytokin/chemokin i apoptozę keratynocytów naskórka poprzez ścieżkę Fas/FasL i ścieżkę TCR/HLA¹¹.

Mediatory cytotoksyczne i sygnały śmierci komórki

Śmierć keratynocytów w zmianach skórnych SJS/TEN zachodzi poprzez różne mechanizmy molekularne, z których najważniejsze to¹¹³:

Szlak Fas-FasL

Interakcja Fas-FasL jest uważana za kluczowy krok w patogenezie SJS/TEN. Ligand Fas (FasL), forma czynnika martwicy nowotworu, jest wydzielany przez limfocyty krwi i może wiązać się z receptorem śmierci Fas wyrażanym przez keratynocyty, prowadząc do aktywacji kaspaz wewnątrzkomórkowych i apoptozy¹⁴¹⁵.

Badania wykazały, że poziom rozpuszczalnego FasL (sFasL) wzrasta w surowicy pacjentów z TEN. Ten rozpuszczalny FasL jest produkowany przez komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC) po dodaniu leków przyczynowych¹⁶.

Granulizyna

Kluczową rolę w śmierci keratynocytów w SJS/TEN odgrywa granulizyna, białko cytolityczne wydzielane przez aktywowane limfocyty CD8+ i komórki NK. Granulizyna, znajdująca się w ziarnistościach cytotoksycznych, jest główną przyczyną apoptozy keratynocytów¹².

Badania wykazały, że granulizyna jest nie tylko najbardziej wyrażaną cząsteczką cytotoksyczną w płynie pęcherzowym, ale także może wywoływać zmiany skórne przypominające SJS/TEN po wstrzyknięciu do skóry myszy. Co istotne, stężenie granulizyny w płynie pęcherzowym koreluje z ciężkością choroby – zmiany SJS zawierają niższe stężenia granulizyny w porównaniu ze zmianami TEN, co może wyjaśniać różnice w nasileniu klinicznym tych patologicznie identycznych stanów¹⁷¹⁵.

Perforyna i granzym B

Limfocyty T cytotoksyczne wydzielają perforynę i granzym B, które tworzą kanały w błonie komórkowej komórek docelowych, aktywując kaspazy i prowadząc do apoptozy. Perforyna i granzym B mogą być wykrywane we wczesnym płynie pęcherzowym, a sugerowano, że ich poziomy mogą być związane z ciężkością choroby¹¹⁴.

Badania z początku lat 2000 podkreśliły rolę ekspresji perforyny i granzymu B w patogenezie SJS/TEN. Badacze wykazali, że hamowanie ekspresji perforyny i granzymu B zmniejszało cytotoksyczność. Wykazali również, że zwiększone poziomy perforyny i granzymu B (wraz z TNF-alfa i FasL) korelowały z SJS/TEN¹⁷.

TNF-alfa i tlenek azotu

TNF-alfa może powodować apoptozę lub chronić przed nią. Tlenek azotu (NO) indukowany przez TNF-alfa i interferon (IFN) alfa może stymulować kaspazy¹.

TNF-alfa odgrywa ważną rolę w śmierci keratynocytów w SJS/TEN. Gdy TNF-alfa wiąże się z receptorem TNF 1, apoptoza jest indukowana, jeśli kaspaza 8 jest aktywowana, natomiast nekroptoza jest indukowana, jeśli kaspaza 8 jest dezaktywowana¹⁸.

Nekroptoza jako alternatywny mechanizm śmierci komórki

Badania wykazały, że nekroptoza, czyli programowana martwica, również przyczynia się do śmierci keratynocytów w SJS/TEN. W 2014 roku badacze wykazali, że nekroptoza indukowana przez interakcję aneksyny A1 z receptorem peptydu formylowego 1 (FPR1) przyczynia się do śmierci keratynocytów w SJS/TEN¹⁶¹⁹.

Śmierć keratynocytów w SJS/TEN jest mieszanką apoptozy i nekroptozy, a kluczowym pytaniem pozostaje, która forma śmierci komórki jest kluczowym zjawiskiem w patogenezie SJS/TEN i jak regulowana jest równowaga między apoptozą a nekroptozą¹⁸.

Rola innych komórek immunologicznych w patogenezie SJS/TEN

Oprócz limfocytów T CD8+, w patogenezie SJS/TEN uczestniczą również inne komórki układu immunologicznego²⁰:

Komórki NK (Natural Killer)

Komórki NK, wraz z limfocytami T CD8+, uwalniają granulizynę, która niszczy komórki w skórze i błonach śluzowych⁷. Badania wskazują, że zarówno limfocyty T CD8+, jak i komórki NK pełnią kluczową rolę w patogenezie SJS/TEN²¹.

Makrofagi, neutrofile i inne komórki układu odpornościowego

Inne komórki układu wrodzonej odporności również odgrywają rolę w SJS/TEN. Komórki CD40 ligand są również obecne i mogą indukować uwalnianie TNF-alfa, tlenku azotu, interleukiny 8 (IL-8) i przeciwciał adhezji komórkowej²⁰.

Nowsze badania wskazują również na rolę limfocytów T pomocniczych 17 (Th17) w patogenezie SJS/TEN jako wzmacniaczy odpowiedzi immunologicznej u dotkniętych pacjentów²².

Rola egzosomów

W ostatnich latach zwraca się uwagę na rolę egzosomów w patogenezie SJS/TEN. Egzosomy to małe pęcherzyki o średnicy 50-150 nm zawierające DNA, miRNA, mRNA i białka. Są one wydzielane przez komórki i odgrywają ważną rolę w komunikacji międzykomórkowej, w tym w odpowiedzi immunologicznej, transdukcji sygnału i prezentacji antygenu¹⁹.

Inne mechanizmy patogenetyczne w SJS/TEN

Stan zapalny błony śluzowej i wrodzona odporność

Badania wykazały, że zaburzenia wrodzonej odporności błon śluzowych mogą przyczyniać się do stanu zapalnego powierzchni oka obserwowanego w SJS/TEN z ciężkimi powikłaniami ocznymi. Pacjenci z SJS/TEN z ciężkimi powikłaniami ocznymi często prezentują zakażenia oportunistyczne powierzchni oka bakteriami, szczególnie MRSA i MRSE⁹.

Rola inflamasomu NLRP3

Inflamasom NLRP3 odgrywa kluczową rolę w patogenezie SJS/TEN i może korelować ze stopniem nasilenia oddzielania się skóry i choroby powierzchni oka. Identyfikacja roli NLRP3 w SJS/TEN może wypełnić luki w podstawowym zrozumieniu patogenezy tego spektrum chorób, zwłaszcza oddzielania się skóry obserwowanego w SJS/TEN²³.

Infekcyjne przyczyny SJS/TEN

Około 25% przypadków SJS, które nie są przypisywane nadwrażliwości na leki, jest prawdopodobnie spowodowanych źródłem zakaźnym. Zdecydowana większość tych przypadków wynika z zakażenia Mycoplasma pneumoniae. Mechanizm SJS wywołanego przez M. pneumoniae pozostaje niejasny. Potencjalne wyjaśnienia obejmują mimikrę molekularną i krwiopochodne rozprzestrzenianie się M. pneumoniae do naskórka²⁴.

W przypadku mimikry molekularnej zakłada się, że organizm tworzy przeciwciała przeciwko antygenom powierzchniowym M. pneumoniae. Te bakteryjne antygeny powierzchniowe są podobne w strukturze do auto-antygenów. Przeciwciała generowane przeciwko M. pneumoniae reagują krzyżowo z keratynocytami bezpośrednio lub z rozpuszczalnymi białkami surowicy. Przeciwciała, które reagują krzyżowo z keratynocytami, powodują uszkodzenie komórek poprzez interakcję antygen-przeciwciało i późniejszą rekrutację mediatorów zapalnych²⁴.

Alternatywna hipoteza dotycząca uszkodzenia keratynocytów wtórnego do zakażenia M. pneumoniae może być związana z krwiopochodnym rozprzestrzenianiem się M. pneumoniae z płuc do skóry. Obecność M. pneumoniae w naskórku generuje lokalną odpowiedź immunologiczną. Uważa się, że ta ogniskowa odpowiedź immunologiczna prowadzi do produkcji cytokin, które generują pęcherzowe zmiany naskórka. Poparcie dla tej teorii pochodzi z izolacji M. pneumoniae ze zmian pęcherzowych SJS²⁵.

Implikacje kliniczne i terapeutyczne

Zrozumienie patogenezy SJS/TEN ma istotne implikacje dla diagnostyki, leczenia i profilaktyki tej groźnej choroby²⁶.

Potencjalne cele terapeutyczne

Terapia modyfikująca chorobę w SJS/TEN ma na celu zatrzymanie procesów immunologicznych prowadzących do apoptozy keratynocytów. Różne środki immunomodulujące, takie jak kortykosteroidy systemowe, cyklosporyna, dożylna immunoglobulina, plazmafereza, inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa, czynnik stymulujący kolonie granulocytów i N-acetylocysteina, były stosowane z różnymi wynikami na całym świecie²⁶.

Działanie kortykosteroidów w SJS/TEN opiera się na założeniu, że oba te stany są procesami immunologicznymi, a kortykosteroidy tłumią intensywność reakcji, zapobiegają/zmniejszają martwicę skóry, zmniejszają gorączkę i dyskomfort oraz zapobiegają uszkodzeniu narządów wewnętrznych, gdy są podawane na wczesnym etapie i w wystarczająco wysokich dawkach²⁷.

Cyklosporyna zyskała popularność w leczeniu SJS/TEN. Zastosowanie cyklosporyny w SJS/TEN zasugerowano na podstawie roli limfocytów T w patogenezie toksycznej nekrolizy naskórka oraz uderzającego podobieństwa klinicznego i histologicznego choroby do niektórych przypadków ostrej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi²⁷.

Przekonanie, że stosowanie kortykosteroidów prowadzi do zwiększonej śmiertelności w SJS/TEN, doprowadziło do poszukiwania alternatywnych środków immunomodulujących. W 1998 roku Viard i współpracownicy wykazali odwrócenie apoptozy keratynocytów zależnej od Fas przez ludzką immunoglobulinę w badaniach in vitro²⁷.

Indywidualizacja leczenia i prewencji

Zrozumienie genetycznych predyspozycji do SJS/TEN może umożliwić indywidualizację leczenia i profilaktyki tej choroby. Na przykład, identyfikacja wariantów HLA związanych z SJS/TEN wywołanym konkretnymi lekami może umożliwić opracowanie testów skriningowych dla pacjentów przed przepisaniem tych leków²⁸.

Jednak nie wszystkie kombinacje tych wariantów mają 100% ujemną wartość predykcyjną, a tylko niewielka część osób noszących genetyczne czynniki ryzyka (28%) rozwinie SJS/TEN. Dlatego potrzebne są dalsze badania, aby lepiej zrozumieć te czynniki ryzyka i skutecznie wykorzystać je w praktyce klinicznej²⁹.

Podsumowanie i przyszłe kierunki badań

Patogeneza SJS/TEN jest złożonym procesem immunologicznym, w którym kluczową rolę odgrywają limfocyty T CD8+, komórki NK oraz mediatory cytotoksyczne, takie jak granulizyna, perforyna/granzym B i FasL. Śmierć keratynocytów w SJS/TEN zachodzi poprzez apoptozę i nekroptozę, prowadząc do oddzielenia się naskórka i charakterystycznych zmian klinicznych³⁰.

Mimo znaczących postępów w zrozumieniu patogenezy SJS/TEN, wiele aspektów tego procesu pozostaje niejasnych. Przyszłe badania powinny koncentrować się na³¹:

Wyjaśnieniu dokładnych mechanizmów aktywacji limfocytów T przez leki i ich metabolity
Określeniu roli różnych mediatorów cytotoksycznych w patogenezie SJS/TEN
Zbadaniu roli wrodzonej odporności błon śluzowych w rozwoju SJS/TEN
Identyfikacji nowych celów terapeutycznych i biomarkerów dla SJS/TEN
Opracowaniu skutecznych strategii prewencji i leczenia SJS/TEN

³²

Lepsze zrozumienie patogenezy SJS/TEN może prowadzić do opracowania bardziej skutecznych metod diagnozowania, leczenia i zapobiegania tej groźnej chorobie, ostatecznie poprawiając rokowanie i jakość życia pacjentów dotkniętych tą rzadką, ale potencjalnie śmiertelną reakcją na leki²⁶³¹.

Kluczowe mediatory cytotoksyczne w SJS/TEN	Mechanizm działania	Znaczenie kliniczne
Granulizyna	Kationowe białko cytolityczne uwalniane przez limfocyty T CD8+ i komórki NK; zaburza błonę komórkową, powodując napływ jonów, uszkodzenie mitochondriów i aktywację mediatorów apoptozy	Poziom w płynie pęcherzowym koreluje z ciężkością choroby; główny mediator apoptozy keratynocytów
Fas-FasL	Ligand Fas (FasL) wiąże się z receptorem Fas na keratynocytach, aktywując kaspazy wewnątrzkomórkowe i prowadząc do apoptozy	Podstawa dla terapii IVIG, która blokuje szlak Fas-FasL
Perforyna/Granzym B	Tworzy kanały w błonie komórkowej komórek docelowych, umożliwiając wnikanie granzymu B, który aktywuje kaspazy i apoptozę	Wykrywalne we wczesnym płynie pęcherzowym; poziom może korelować z ciężkością choroby
TNF-alfa	Może indukować apoptozę poprzez aktywację kaspazy 8 lub nekroptozę, gdy kaspaza 8 jest nieaktywna	Cel dla terapii anty-TNF-alfa w SJS/TEN
Aneksyna A1	Oddziałuje z receptorem peptydu formylowego 1 (FPR1), indukując nekroptozę keratynocytów	Zaangażowana w alternatywny szlak śmierci komórki w SJS/TEN – nekroptozę

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Stevens-Johnson Syndrome – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459323/
Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis is a rare and unpredictable reaction to medication that involves drug-specific CD8+ cytotoxic lymphocytes, the Fas-Fas ligand (FasL) pathway of apoptosis, and granule-mediated exocytosis and tumor necrosis factor-alfa (TNFalpha)/death receptor pathway. […] Current theories address the following mechanisms, among others. […] Granulysin, found in the cytotoxic granules, is the main cause of keratinocyte apoptosis. […] FasFasL, expressed on the activated cytotoxic T cells, can also destroy keratinocytes via the production of intracellular caspases. […] Cytotoxic T cells exocytose perforin and granzyme B, which create channels in the target cell membrane activating the caspases. […] TNFalpha may cause apoptosis or protect from it. […] Nitrous oxide (NO) induced by TNFalpha and interferon (IFN)alpha may stimulate caspases.
#2 Stevens-Johnson Syndrome (SJS) and Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) – Dermatologic Disorders – Merck Manual Professional Edition
https://www.merckmanuals.com/professional/dermatologic-disorders/hypersensitivity-and-reactive-skin-disorders/stevens-johnson-syndrome-sjs-and-toxic-epidermal-necrolysis-ten
The exact mechanism of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis is unknown; however, one theory holds that altered medication metabolism (eg, failure to clear reactive metabolites) in some patients triggers a T-cell-mediated cytotoxic reaction to medication antigens in keratinocytes. CD8+ T cells have been identified as important mediators of blister formation. Findings suggest that granulysin released from cytotoxic T cells and natural killer cells might play a role in keratinocyte death; granulysin concentration in blister fluid correlates with severity of disease. Interleukin-15 has also been found to be increased in patients with SJS/TEN and has been found to increase granulysin production. […] Another theory is that interactions between Fas (a cell-surface receptor that induces apoptosis) and its ligand, particularly a soluble form of Fas ligand released from mononuclear cells, lead to cell death and blister formation. […] A genetic predisposition for SJS/TEN has been suggested.
#3 StevensâJohnson syndrome – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Stevens%E2%80%93Johnson_syndrome
SJS/TEN reactions are believed to follow a type IV hypersensitivity mechanism. […] SJS is a type IV hypersensitivity reaction in which a drug or its metabolite stimulates cytotoxic T cells (i.e. CD8+ T cells) and T helper cells (i.e. CD4+ T cells) to initiate autoimmune reactions that attack self tissues. In particular, it is a type IV, subtype IVc, delayed hypersensitivity reaction dependent in part on the tissue-injuring actions of natural killer cells. […] Like other SCARs-inducing drugs, SJS-inducing drugs or their metabolites stimulate CD8+ T cells or CD4+ T cells to initiate autoimmune responses. Studies indicate that the mechanism by which a drug or its metabolites accomplishes this involves subverting the antigen presentation pathways of the innate immune system. […] In all these cases, however, a non-self epitope must bind to a specific HLA serotype (i.e. variation) in order to stimulate T cells.
#4
https://link.springer.com/article/10.1007/s40257-024-00889-6
Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) are the most severe cutaneous adverse reactions that are typically drug-induced in adults. […] Significant progress has been made in understanding its genetic predisposition and pathogenesis. […] SJS/TEN is a severe T cell mediated type IV (delayed) hypersensitivity reaction. […] The current understanding of SJS/TEN pathogenesis is summarized in Fig. 1. The key event is a tripartite interaction between a peptide presented by a major histocompatibility complex (MHC) on an antigen-presenting cell (APC) and a T cell receptor (TCR) expressed on a CD8+ (cytotoxic) T cell. […] There are many proposed mechanisms by which a drug or reactive metabolite alters a self-protein and activate T cells. […] In the hapten model and the pro-hapten model, the drug or a metabolite, respectively, covalently modifies the presented peptide, making a previously nonimmunogenic peptide immunogenic.
#5
https://link.springer.com/article/10.1007/s12325-017-0530-y
SJS/TEN, from an immunologic standpoint, appears to behave most like a delayed-type hypersensitivity reaction (DTH). Drug or drug-peptide complexes are recognized by T-cell receptors. This results in downstream CD8+ cytotoxic T-cell and NK-cell-mediated cytotoxicity and cytokine expression [especially of tumor necrosis factor (TNF)-alpha and interferon (IFN)-gamma]. These effects drive and perpetuate the pathogenesis of SJS/TEN. […] The role of cytotoxic molecules in SJS/TEN has been an important topic of research. Cytotoxic molecules provide the basis for many posited therapeutic approaches to the disease. Fas-Fas ligand (FasL) interactions were initially thought to be integral to keratinocyte apoptosis. A 2003 study even demonstrated high levels of soluble FasL secretion upon drug stimulation by peripheral blood mononuclear cells obtained from TEN and SJS patients.
#6 StevensâJohnson syndrome – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Stevens%E2%80%93Johnson_syndrome
Accordingly, only rare individuals are predisposed to develop a SCARs in response to a particular drug on the bases of their expression of HLA serotypes. […] In addition to acting through HLA proteins to bind with a T-cell receptor, a drug or its metabolite may bypass HLA proteins to bind directly to a T-cell receptor and thereby stimulate CD8+ T or CD4+ T cells to initiate autoimmune responses. […] Variations in ADME, i.e. an individual’s efficiency in absorbing, tissue-distributing, metabolizing, or excreting a drug, have been found to occur in various severe cutaneous adverse reactions (SCARS) as well as other types of adverse drug reactions.
#7 Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis: MedlinePlus GeneticsLock
https://medlineplus.gov/genetics/condition/stevens-johnson-syndrome-toxic-epidermal-necrolysis/
Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN) is a severe skin reaction most often triggered by particular medications. […] The genetic variations most strongly associated with SJS/TEN occur in the HLA-B gene. […] Studies suggest that the HLA-B gene variations associated with SJS/TEN cause the immune system to react abnormally to certain medications. […] In a process that is not well understood, the drug causes immune cells called cytotoxic T cells and natural killer (NK) cells to release a substance called granulysin that destroys cells in the skin and mucous membranes. […] Variations in several other HLA and non-HLA genes have also been studied as potential risk factors for SJS/TEN. […] Researchers believe that additional genetic and nongenetic factors, many of which are unknown, likely play a role in whether a particular individual develops SJS/TEN.
#8
https://link.springer.com/article/10.1007/s12325-017-0530-y
Our understanding of the multifaceted pathogenesis of SJS/TEN continues to evolve. A combination of drug structure and host genetic factors (such as drug metabolism, immunity, and T cell clonotypes) contribute to the etiology of SJS/TEN. Roujeau et al. first noted in 1987 that specific HLA molecules were responsible for recognition of culprit drugs; they elucidated the association of HLA-B*12 with oxicam-induced and sulfonamide-induced TEN in Europeans. […] Subsequently, dozens of additional HLA alleles and genetic variants of cytochrome P450 2C have been associated with SJS/TEN in various ethnicities and populations. Examples include HLA-B*58:01 (association with allopurinol-related SJS/TEN); HLA-B*15:08, HLA-B*15:11, HLA-B*15:18 and HLA-A*31:01 (carbamazepine-related SJS/TEN); HLA-B*15:02 (carbamazepine-, lamotrigine-, oxcarbazepine-, and phenytoin-related SJS/TEN); and HLA-B*51:01 (phenobarbital-related SJS/TEN). […] Continued discovery and elucidation of these predisposing factors will undoubtedly play an increasing role in predicting and preventing these serious reactions in susceptible patients.
#9 Pathogenesis of Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis With Severe Ocular Complications
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8635481/
Stevens-Johnson syndrome (SJS)/toxic epidermal necrolysis (TEN) is an acute inflammatory vesiculobullous reaction of the mucosa of the ocular surface, oral cavity, and genitals, and of the skin. […] Our investigation of the pathogenesis of SJS/TEN with SOC led us to suspect that abnormal innate mucosal immunity contributes to the ocular surface inflammation seen in SJS/TEN with SOC. […] Single nucleotide polymorphism (SNP) association analysis of cold medicine-related SJS/TEN with SOC showed that the Toll-like receptor 3 (TLR3)-, the prostaglandin-E receptor 3 (PTGER3)-, and the IKZF1 gene were significantly associated with SNPs and that these genes could regulate mucocutaneous inflammation including that of the ocular surface. […] We also observed that patients with SJS/TEN with SOC presented with opportunistic infection of the ocular surface by bacteria, especially MRSA and MRSE.
#10 StevensâJohnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: A Review of Diagnosis and Management
https://www.mdpi.com/1648-9144/57/9/895
StevensâJohnson Syndrome (SJS) and Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) are dermatologic emergencies characterized by widespread epidermal necrolysis and sloughing. […] They are believed to be T-cell-mediated, type IV hypersensitivity reactions. There are a number of hypotheses regarding how drugs generate an immunological response to cause SJS/TEN. The first is the hapten/pro-hapten concept, which states that small-molecule drugs will covalently bind to proteins in serum, forming a complex that is recognized by certain HLA molecules and presented to T-cells to generate an immune response. The next hypothesis, called the pharmacological interaction (p-i) concept, states that chemically inert drugs, which cannot undergo covalent binding with serum proteins, bind HLA molecules directly leading to T cell activation. The final hypothesis is the altered peptide concept, which states that drugs bind inside HLA binding pockets in a way that alters presentation of self-proteins to T cells, such that they are no longer recognized as self, leading to an immune response.
#11
https://link.springer.com/article/10.1007/s40257-024-00889-6
In the pharmacological interaction with immune receptors (p-I) model, the drug noncovalently inserts in the immunological synapse, altering activation. […] In the altered TCR repertoire or altered peptide model, the drug or its metabolite binds directly to the HLA complex or the TCR (respectively), altering either the peptide repertoire or the confirmation of TCR. […] After the initial interaction, the activated CD8+ T cells trigger downstream cytokine/chemokine production and epidermal keratinocyte apoptosis through the Fas/Fas ligand (FasL) pathway and TCR/HLA pathway. […] Recent work has also suggested a larger role for innate immunity in SJS/TEN pathogenesis, beyond the involvement of NK cells, monocytes, and macrophages. […] Because of the importance of MHC to the pathogenesis of SJS/TEN and other drug hypersensitivity reactions, many of the genetic variants most closely linked to the condition are HLA alleles.
#12
https://journals.lww.com/cmj/fulltext/2024/10050/stevens_johnson_syndrome_and_toxic_epidermal.3.aspx
Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) are life-threatening conditions characterized by extensive detachment of the epidermis and mucous membranes. These severe disorders carry a high mortality rate, and their pathogenesis remains largely unclear. Epidermal cell death in SJS/TEN lesions is caused by extensive apoptosis, primarily through the Fas-Fas ligand (FasL) and perforin/granzyme pathways. Our findings suggest that necroptosis, a form of programmed necrosis, also contributes to epidermal cell death. Annexin A1, released from monocytes, interacts with the formyl peptide receptor 1 to induce necroptosis. […] SJS/TEN are traditionally regarded as T-cell-mediated disorders. T cells are activated through the binding of drugs to T cell receptors (TCRs) presented by antigen-presenting cells (APCs). Currently, three primary hypotheses elucidate the mechanisms of T cell activation: hapten/pro-hapten model, pharmacological interaction (p-i) concept, and altered peptide model. Most drugs and their metabolites function as pro-haptens and do not act as haptens independently. They gain immunogenicity by covalently binding to carrier proteins (hapten antigens). These hapten antigens form complexes with HLA molecules in APCs and are recognized by TCRs, triggering drug-specific T cell activation.
#13 A Review of the Systemic Treatment of StevensâJohnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis
https://www.mdpi.com/2227-9059/10/9/2105
StevensâJohnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) are uncommon but life-threatening diseases mostly caused by drugs. […] The pathogenesis of SJS/TEN has been elucidated in recent years and advances in the understanding of SJS/TEN may inspire the discovery of potential therapeutic targets. […] Prominent keratinocyte apoptosis with epidermal necrosis and dermo-epidermal separation are the hallmark histopathological features of skin lesions in SJS/TEN. The death of keratinocytes is believed to be induced by CD8 cytotoxic T cells and natural killer cells through an interaction with the human leukocyte antigen (HLA) and drug antigens. […] Three pathways are known to contribute to the keratinocyte apoptosis observed in SJS/TEN: FasâFas ligand (FasL) interaction, perforin/granzyme B, and granulysin.
#14 Stevens Johnson Syndrome / Toxic Epidermal Necrolysis. SJS/TEN
https://dermnetnz.org/topics/stevens-johnson-syndrome-toxic-epidermal-necrolysis
Fas-Fas ligand pathway of apoptosis has been considered a pivotal step in the pathogenesis of TEN. The Fas ligand (FasL), a form of tumour necrosis factor, is secreted by blood lymphocytes and can bind to the Fas death receptor expressed by keratinocytes. […] Granule-mediated exocytosis via perforin and granzyme B resulting in cytotoxicity (cell death). Perforin and granzyme B can be detected in early blister fluid, and it has been suggested that levels may be associated with disease severity.
#15 Stevens-Johnson Syndrome: What a Pharmacist Should Know
https://www.uspharmacist.com/article/stevens-johnson-syndrome-what-a-pharmacist-should-know-41888
The development of the cutaneous lesions and epidermal necrosis are thought to occur as a result of massive apoptosis of keratinocytes. This is suspected to be a cell-mediated cytotoxic reaction. […] Original theories proposed the interaction between Fas and Fas ligand (FasL), a member of the tumor necrosis factor (TNF) family found on the surface of activated T cells, as the main differentiating factor that leads to the extensive apoptosis of keratinocytes, cells of the epidermis, and the epidermal detachment not seen in other drug-mediated hypersensitivity reactions. […] Interestingly enough, the concentration levels of granulysin identified in the blisters directly correlated with the clinical severity of the symptoms; SJS lesions contained lower concentrations of granulysin compared to TEN lesions, which could explain the differences of clinical severity in these pathologically identical conditions.
#16 Recent advances in managing and understanding… | F1000Research
https://f1000research.com/articles/9-612
The epidermal damage in the skin lesions of SJS/TEN patients is considered to be of apoptotic origin. Apoptosis is induced by cytotoxic CD8+ T cells through the Fas-Fas ligand (FasL) pathway or the perforin/granzyme pathway. […] We showed that FasL serum levels increased in patients with TEN. […] This study revealed that sFasL was produced by peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) when the causative drugs were added. […] In 2014, we reported that necroptosis induced by annexin A1-formyl peptide receptor 1 (FPR1) interaction contributes to keratinocyte death in SJS/TEN. […] Therefore, these results suggest that necroptosis plays an important role in the pathogenesis of SJS/TEN.
#17
https://link.springer.com/article/10.1007/s12325-017-0530-y
Additional studies from the early 2000s highlighted the role of perforin and granzyme B expression in the pathogenesis of SJS/TEN. The investigators demonstrate that inhibition of expression of perforin and granzyme B diminished cytotoxicity. They also reported that increased levels of perforin and granzyme B (along with those of TNF-alpha and FasL) correlated with SJS/TEN. […] Granulysin has been identified as the key mediator for keratinocyte death in SJS/TEN. Researchers demonstrated that granulysin, produced and excreted by CD8+ and NK cells, was not only the most highly expressed cytotoxic molecule in blister fluid, but also able to induce skin changes mimicking SJS/TEN when injected into mouse skin. They also reported that depleting granulysin reduced cytotoxicity.
#18
https://journals.lww.com/cmj/fulltext/2024/10050/stevens_johnson_syndrome_and_toxic_epidermal.3.aspx
TNF- also plays an important role in keratinocyte death in SJS/TEN. When TNF- binds to TNF receptor 1, apoptosis is induced if caspase 8 is activated, while necroptosis is induced if caspase 8 is inactivated. […] Keratinocyte death in SJS/TEN is a mixture of apoptosis and necroptosis, and it is of interest because it has not been clarified which form of cell death is the key phenomenon in the pathogenesis of SJS/TEN, and how the balance between apoptosis and necroptosis is regulated.
#19
https://journals.lww.com/cmj/fulltext/2024/10050/stevens_johnson_syndrome_and_toxic_epidermal.3.aspx
The epidermal damage observed in the skin lesions of SJS/TEN patients is attributed to apoptotic mechanisms. Apoptosis in SJS/TEN is mediated by cytotoxic CD8+ T cells via the Fas-Fas ligand (FasL) pathway, the perforin/granzyme pathway, or through granulysin. […] In recent years, the role of exosomes has been attracting attention. Exosomes are small vesicles with a diameter of 50-150 nm containing DNA, miRNA, mRNA, and proteins. Exosomes are secreted by cells and play an important role in cell-to-cell communication including immune response, signal transduction, and antigen presentation. Exosomes are involved not only in the maintenance of homeostasis but also in the pathogenesis of various diseases such as cardiovascular diseases, neurodegenerative diseases, and malignancies. […] In 2014, our research elucidated that necroptosis, induced by the interaction between annexin A1 and formyl peptide receptor 1 (FPR1), associates with keratinocyte death in SJS/TEN. Necroptosis represents a form of programmed cell death that manifests with morphological characteristics akin to necrosis.
#20 Stevens-Johnson Syndrome – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459323/
The initial step for Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis may be interaction/binding of a drug-associated antigen or metabolite with the major histocompatibility complex (MHC) type 1 or cellular peptide to form an immunogenic compound. The exact mechanism is speculative. […] Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis is Tcell-mediated. […] CD8+ cells are present in blister fluid and may induce keratinocyte apoptosis. […] Other cells of the innate immune system play a role. […] CD40 ligand cells are also present and may induce the release of TNFalpha, nitrous oxide, interleukin 8 (IL-8), and cell adhesion antibodies. TNFalpha also induces apoptosis. […] Both Th1 and Th2 cytokines are present. […] Other cells implicated in Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis include macrophages, neutrophils, and natural killer (NK) cells. […] The pharmacologic interaction of drugs with the immune system could result in binding of the responsible drug to MHC-1 and the T cell receptor. An alternative theory is a pro-hapten concept, in which drug metabolites become immunogenic and stimulate the immune system.
#21 Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/80562
Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) are severe cutaneous adverse drug reactions (SCARs). […] The pathogenesis of SJS/TEN is not fully understood, but some immunological and genetic factors are believed to be involved. […] CD8+ cytotoxic T cells and natural killer (NK) cells play an important role in the pathogenesis of SJS/TEN, and upon the activation, they produce cytokines, chemokines, and cytotoxic proteins, that cause extensive keratinocytes apoptosis. […] The pathogenesis of SJS/TEN is related to the mechanism of death of keratinocytes. […] These cells undergo apoptosis or necroptosis, causing the entire epidermal structure to necrosis, detachment, form blisters. […] Toxic epidermal necrolysis is a T-cell-mediated disease, TCD8+ lymphocytes are found in bullous fluid, perivascular in the superficial dermis.
#22 Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in Children: A Literature Review of Current Treatments – European Medical Journal
https://www.emjreviews.com/dermatology/article/stevens-johnson-syndrome-and-toxic-epidermal-necrolysis-in-children-a-literature-review-of-current-treatments/
Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis are among the most concerning drug reactions affecting adults and children. […] Although the precise pathogenesis of SJS/TEN remains uncertain, it is considered that specific agents (e.g. drugs, infection) elicit an immune-mediated cytotoxic reaction against keratinocytes, generating extensive apoptosis. The main cytotoxic molecules involved in its mechanism are granulysin, perforin/granzyme B, and Fas ligand. […] More recently, the role of T helper 17 cells in the pathogenesis of SJS/TEN as enhancers of the immune response in affected patients has been proposed. […] The mechanism by which plasmapheresis/haemoperfusion appear effective is by removing drugs and their metabolites, or immune complexes and inflammatory mediators that have been released and promote keratinocyte apoptosis, from the blood of the patient.
#23
https://esmed.org/MRA/mra/article/view/4939
Stevens Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis (SJS/TEN) are mainly drug-induced severe cutaneous adverse reactions with increased mortality. […] The role of NLRP3 Inflammasome in causing ocular surface disease and keratinocyte apoptosis is not fully explored. This study is focused on determining the role of NLRP3 Inflammasome in the pathogenesis of SJS/TEN. The NLRP3 Inflammasome plays a crucial role in the pathogenesis of SJS/TEN and may correlate with the degree of severity of skin detachment and ocular surface disease. […] The identification of the roles of NLRP3 in SJS/TEN would bridge the gaps in the basic understanding regarding the pathogenesis of this disease spectrum, especially skin detachment seen in SJS/TEN. NLRP3 Inflammasome is a potential therapeutic target and its inhibition by phytochemicals may be appropriate effective treatment strategies in the management of this condition.
#24 Stevens-Johnson Syndrome – EyeWiki
https://eyewiki.org/Stevens-Johnson_Syndrome
The remaining 25% of SJS cases not attributable to medication hypersensitivity are believed to be caused by an infectious source. The vast majority of these cases are due to Mycoplasma pneumoniae infection. The mechanism for M. pneumoniae-induced SJS remains unclear. Potential explanations include molecular mimicry and the hematogenous spread of M. pneumoniae to the epidermis. […] In the case of molecular mimicry, it is hypothesized that the body forms antibodies against M. pneumoniae surface antigens. These bacterial surface antigens are similar in structure to self-antigens. The antibodies generated against M. pneumoniae cross react with keratinocytes directly or with soluble serum proteins. Antibodies that cross-react with keratinocytes produce cellular injury through the antibody-antigen interaction and subsequent recruitment of inflammatory mediators.
#25 Stevens-Johnson Syndrome – EyeWiki
https://eyewiki.org/Stevens-Johnson_Syndrome
The alternate hypothesis for keratinocyte injury secondary to M. pneumoniae infection may be related to the hematogenous spread of M. pneumoniae from the lungs to the skin. The presence of M. pneumoniae within the epidermis generates a localized immune response. It is hypothesized that this focal immune response leads to the production of cytokines that generate epidermal bullous lesions. Support for this theory stems from the isolation of M. pneumoniae from within SJS bullous lesions.
#26 Guidelines for the management of Stevens–Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis: An Indian perspective – Indian Journal of Dermatology, Venereology and Leprology
https://ijdvl.com/guidelines-for-the-management-of-stevens-johnson-syndrome-toxic-epidermal-necrolysis-an-indian-perspective/
Stevens-Johnson syndrome (SJS) and toxic epidermal necrolysis (TEN) are rare, potentially life-threatening, severe mucocutaneous adverse reactions characterized by extensive epidermal detachment, erosion of mucosae and severe constitutional symptoms. […] The present understanding of epidermal necrolysis is that it is an immune-driven pathway mediated by granulysin released by drug-specific cytotoxic CD8 T cells and natural killer cells. […] Disease-modifying therapy in SJS/TEN is aimed at halting the immunological processes leading to keratinocyte apoptosis. Various immunomodulating agents such as systemic corticosteroids, cyclosporine, intravenous immunoglobulin, plasmapheresis, tumor necrosis factor- inhibitors, granulocyte colony-stimulating factor and N-acetylcysteine have been used with variable results across the globe.
#27 Guidelines for the management of Stevens–Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis: An Indian perspective – Indian Journal of Dermatology, Venereology and Leprology
https://ijdvl.com/guidelines-for-the-management-of-stevens-johnson-syndrome-toxic-epidermal-necrolysis-an-indian-perspective/
Traditionally, systemic corticosteroids have remained the mainstay of therapy of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in most centers. The rationale is that both these conditions are immune-mediated processes and corticosteroids suppress the intensity of the reaction, prevent/decrease the necrolysis of skin, reduce fever and discomfort and prevent damage to internal organs when given at an early stage and in sufficiently high dosage. […] The largest study to evaluate the effect of treatments, including steroids, was performed by Schneck et al. […] Cyclosporine has gained popularity in the treatment of SJS/TEN. The use of cyclosporine in SJS/TEN was suggested based on the role of T-lymphocytes in the pathogenesis of toxic epidermal necrolysis and striking clinical and histologic similarity of the disease to some cases of acute graft versus host disease. […] A perception that use of corticosteroids leads to enhanced mortality in SJS/TEN led to the search for alternative immunomodulatory agent(s). In 1998, Viard et al. demonstrated the reversal of Fas-mediated keratinocyte apoptosis by human immunoglobulin by in vitro studies.
#28 A marker for StevensâJohnson syndrome | Nature
https://www.nature.com/articles/428486a
Stevens-Johnson syndrome and the related disease toxic epidermal necrolysis are life-threatening reactions of the skin to particular types of medication. Here we show that there is a strong association in Han Chinese between a genetic marker, the human leukocyte antigen HLAB*1502, and Stevens-Johnson syndrome induced by carbamazepine, a drug commonly prescribed for the treatment of seizures. […] It should be possible to exploit this association in a highly reliable test to predict severe adverse reaction, as well as for investigation of the pathogenesis of Stevens-Johnson syndrome.
#29
https://link.springer.com/article/10.1007/s40257-024-00889-6
A few other genetic risk factors shed light on the pathogenesis of SJS/TEN polymorphisms in cytochrome P450 and other genes required for drug metabolism, and polymorphisms in the antigen presentation pathway. […] However, no combination of these variants has 100% NPV, and only a small portion carrying genetic risk factors (28%) will develop SJS/TEN. Therefore, further research is needed to better understand these risk factors and effectively use them in a clinical setting.
#30 Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome | Orphanet Journal of Rare Diseases | Full Text
https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/1750-1172-5-39
Genetic factors associated with drug hypersensitivity are a complex issue that has been studied in different populations and a variety of ethnic backgrounds. A unique and strong association between HLA, drug hypersensitivity and ethnic background was discovered by Chung et al. who showed a strong association in Han Chinese between the HLA-B*1502, SJS and carbamazepine. […] The pathogenesis of SJS/TEN is not fully understood but is believed to be immune-mediated, as re-challenging an individual with the same drug can result in rapid recurrence of SJS/TEN. The histopathology of SJS/TEN lesions show that keratinocyte apoptosis followed by necrosis is the pathogenic basis of the widespread epidermal detachment observed in SJS/TEN. […] In conclusion, and based on our knowledge to date, CD8 T-cells as well as the cytolytic molecules FasL and granulysin are key players in the pathogenesis of SJS/TEN. How a culprit drug in a given patient who will develop SJS/TEN regulates the function of these key players is the subject of ongoing research.
#31 Spectrum of gastrointestinal involvement in Stevens – Johnson syndrome
https://www.wjgnet.com/1948-5190/full/v11/i2/115.htm
The mechanism of delayed and/or persistent intestinal inflammation is not clear. […] Pathogenesis of SJS or TEN is still not clear. Mechanism of patchy/skip involvement of GI tract are unknown. Better understanding of pathogenesis may help to develop a new and effective therapy for this dangerous disease.
#32 Research Directions in Genetically-Mediated Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis
https://www.genome.gov/27560487/research-directions-in-geneticallymediated-stevensjohnson-syndrometoxic-epidermal-necrolysis
Review the current state of knowledge of the surveillance, pathogenesis and treatment of Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis (SJS/TEN). […] Basic science of pathogenesis, functional genomics and mechanisms.