Szkorbut
Patofizjologia i mechanizm
Szkorbut jest klinicznym zespołem wynikającym z niedoboru witaminy C (kwasu askorbinowego), pojawiającym się po co najmniej 3 miesiącach eliminacji witaminy C z diety i spadku jej całkowitych zasobów w organizmie poniżej 350 mg. Witamina C jest niezbędna jako kofaktor hydroksylazy prolilowej i lizylowej, kluczowych enzymów w hydroksylacji proliny i lizyny w kolagenie, co umożliwia stabilizację potrójnej helisy kolagenu i prawidłowe sieciowanie włókien kolagenowych. Niedobór prowadzi do osłabienia tkanek łącznych, kruchości naczyń włosowatych, zaburzeń w tworzeniu osteoidu i resorpcji kości, manifestujących się klinicznie krwawieniami, siniakami, krwotokami podokostnowymi oraz zmianami radiologicznymi, takimi jak linia Fränkela i strefa Trummerfelda. Ponadto niedobór witaminy C powoduje epigenetyczną hipermetylację DNA, hamującą transkrypcję kolagenu, oraz zaburzenia w metabolizmie żelaza, co przyczynia się do anemii o wieloczynnikowej etiologii. Objawy wczesne obejmują osłabienie, bóle mięśniowo-stawowe, a także zmiany skórne i śluzówkowe, takie jak wybroczyny i krwawienia dziąseł.
- Patogeneza szkorbutu (skorbut)
- Mechanizmy biochemiczne niedoboru witaminy C
- Zaburzenia syntezy kolagenu
- Zmiany w kościach i chrząstkach
- Manifestacje naczyniowe i krwotoczne
- Inne efekty fizjologiczne
- Czynniki genetyczne w patogenezie szkorbutu
- Przebieg czasowy rozwoju szkorbutu
- Manifestacje narządowo-specyficzne
- Wpływ na kości i stawy
- Wpływ na zęby i jamę ustną
- Manifestacje skórne
- Wpływ na układ pokarmowy
- Manifestacje oczne
- Diagnostyka i leczenie szkorbutu
- Współczesne znaczenie szkorbutu
Patogeneza szkorbutu (skorbut)
Szkorbut (skorbut) to zespół kliniczny wynikający z niedoboru witaminy C (kwasu askorbinowego). Choroba pojawia się, gdy witamina C zostaje wyeliminowana z diety na co najmniej 3 miesiące, a jej całkowite zasoby w organizmie spadają poniżej 350 mg. Witamina C jest niezbędna w syntezie kolagenu, który stanowi kluczowe białko strukturalne w ludzkim organizmie, odpowiedzialne za utrzymanie integralności i wytrzymałości tkanek łącznych w całym ciele12.
Mechanizmy biochemiczne niedoboru witaminy C
Ludzie, w przeciwieństwie do większości zwierząt, nie są zdolni do syntezy witaminy C, ponieważ brakuje im enzymu oksydazy L-gulonolaktonowej (GULO). Enzym ten odpowiada za przekształcenie L-gulonolaktonu (pochodnej D-glukozy) w 2-keto-L-gulonolakton, który następnie jest przekształcany w L-askorbinian34. Z tego powodu organizm człowieka zależy od egzogennych źródeł witaminy C, które muszą być dostarczane z dietą5.
Witamina C jest niezbędnym kofaktorem dla hydroksylazy prolilowej i hydroksylazy lizylowej, enzymów odpowiedzialnych za hydroksylację aminokwasów proliny i lizyny w cząsteczce kolagenu. Hydroksyprolina i hydroksylizyna są kluczowe dla stabilizacji kolagenu poprzez sieciowanie propeptydów w kolagenie67. Ponadto witamina C umożliwia tworzenie wiązań krzyżowych i ułatwia transkrypcję prokolagenu w kolagen1.
Niedobór witaminy C prowadzi do zaburzeń w syntezie kolagenu, co manifestuje się poprzez osłabienie potrójnej helisy kolagenu i zwiększoną kruchość naczyń włosowatych89. Dodatkowo niedobór witaminy C prowadzi do epigenetycznej hipermetylacji DNA, hamującej transkrypcję kolagenu w różnych tkankach, w tym skórze i naczyniach krwionośnych1.
Zaburzenia syntezy kolagenu
Niedobór witaminy C prowadzi do upośledzenia hydroksylacji wewnątrzkomórkowych peptydów kolagenowych10. Bez prawidłowej hydroksylacji, cząsteczki kolagenu nie mogą tworzyć stabilnej potrójnej helisy, co powoduje strukturalne osłabienie tkanek łącznych11. W badaniach ultrastrukturalnych wykazano, że komórki z niedoborem askorbinianu nie mogą odkładać typowych włókien kolagenowych o prążkowanym wzorze 640A; zamiast tego odkładane są cieńsze, nieprążkowane włókna – prawdopodobnie kolagenowe12.
Zaburzenia w syntezie kolagenu mają największy wpływ w obszarach o wysokim zapotrzebowaniu na kolagen typu I, szczególnie podczas tworzenia nowej kości10. Defektywne włókna kolagenowe prowadzą do kruchości naczyń włosowatych, co skutkuje nieprawidłowym krwawieniem, siniaczeniem i krwotokami wewnętrznymi13.
Zmiany w kościach i chrząstkach
Szkorbut wywołuje charakterystyczne zmiany w kościach, szczególnie na granicy między końcem trzonu kości (diafizą) a chrząstką wzrostową. Osteoblasty nie są w stanie tworzyć osteoidu (macierzy kostnej), co prowadzi do zatrzymania endochondralnego tworzenia kości14. Istniejąca już kość staje się krucha i ulega resorpcji w normalnym tempie, co prowadzi do mikroskopijnych złamań beleczek kostnych między trzonem a uwapnioną chrząstką14.
Typowe radiologiczne cechy szkorbutu obejmują linię Fränkela, nieregularną, ale pogrubioną białą linię w zakończeniach metafizalnych, reprezentującą strefę dobrze uwapnionej chrząstki, oraz przylegającą strefę Trummerfelda, rozrzedzenie wtórne do słabo uformowanych beleczek15. Charakterystyczne wyniki MRI obejmują hiperintensywny sygnał T2-W w szpiku kostnym (podobny do obrzęku) metafizy, zwiększoną reakcję okostnową i znaczny obrzęk tkanek miękkich przylegających do objętych segmentów szkieletowych15.
Pierwszymi oznakami histologicznymi w kościach są spłaszczenie osteoblastów i niezdolność do odkładania macierzy. W metafizie tworzy się kratownica unaczynionej, uwapnionej chrząstki, która nie jest zastępowana przez kość, gdy zwiększa się jej grubość, ponieważ witamina C jest niezbędna do różnicowania osteoblastów z komórek prekursorowych16.
Manifestacje naczyniowe i krwotoczne
Bez witaminy C formowanie substancji międzykomórkowych w tkankach łącznych, kościach i zębinie jest wadliwe, co prowadzi do osłabienia naczyń włosowatych z następczym krwawieniem i defektami w kościach oraz powiązanych strukturach17. Naczynia krwionośne wszystkich obszarów kości rozszerzają się, przy czym naczynia metafizy są szczególnie widoczne18.
Krwawienie jest charakterystyczną cechą szkorbutu i może wystąpić w dowolnym narządzie14. Obejmuje to krwawienia dziąseł, wybroczyny, siniaki, krwotoki podokostnowe, czasami spowodowane małymi złamaniami17. W zaawansowanej chorobie występują krwawienia do stawów z powodu uszkodzenia naczyń błony maziowej i mikrozłamań kości18.
Trudność w leczeniu krwotoku spowodowanego szkorbutem nie polega na leczeniu samego krwawienia, ale na dokładnym zdiagnozowaniu schorzenia. Jeśli podejrzewa się szkorbut, można go skutecznie leczyć wysokimi dawkami witaminy C19.
Inne efekty fizjologiczne
Chociaż objawy kliniczne są niejasne, witamina C jest kofaktorem w metabolizmie tyrozyny i cholesterolu oraz w syntezie karnityny, neuroprzekaźników (np. norepinefryny), hormonów peptydowych, kortykosteroidów i aldosteronu20. Witamina C wpływa również na hematopoezę, zwiększając wchłanianie żelaza z jelita cienkiego przez redukcję żelaza z formy żelazowej do żelazawej. Może to przyczyniać się do anemii obserwowanej przy niedoborze witaminy C, w której dostępność wewnątrzkomórkowego żelaza jest zmniejszona20.
Anemia w szkorbucie ma wieloczynnikową patogenezę. Może być wtórna do kombinacji krwawienia, zmniejszonego wchłaniania żelaza i innych niedoborów żywieniowych21. Ponadto metabolizm prostaglandyn może być zaburzony z powodu niedoboru witaminy C, co może powodować stan zapalny i zwiększenie markerów zapalnych22.
Dodatkowo niedobór witaminy C prowadzi do osłabienia odporności, co sprawia, że organizm jest bardziej podatny na infekcje i opóźnione gojenie ran1. Witamina C jest ważnym przeciwutleniaczem, współdziałającym z witaminą E i glutationem, a podawanie glutationu może opóźnić wystąpienie klinicznych objawów szkorbutu u świnek morskich18.
Czynniki genetyczne w patogenezie szkorbutu
Badania wykazały, że polimorfizm genetyczny ludzkiego białka osoczowego haptoglobiny, Hp 2, może być ważnym nieżywieniowym czynnikiem modyfikującym w patogenezie niedoboru witaminy C. Polimery Hp 2-2 są mniej wydajnymi inhibitorami stresu oksydacyjnego wywołanego hemoglobiną, co prowadzi do wyczerpania kwasu askorbinowego2.
Zidentyfikowano również, że utrzymujący się niedobór prowadzi do apoptozy hepatocytów poprzez stres retikulum endoplazmatycznego w wyniku jego udziału w oksydacyjnym fałdowaniu białek23. Interakcje prowadzące do szkorbutu nie są w pełni zrozumiałe. Objawy związane z kolagenem uważano za wynikające z niepowodzenia hydroksylacji proliny i lizyny prokolagenu z następczym niepowodzeniem sieciowania, prowadzącym do niestabilności włókien23.
Przebieg czasowy rozwoju szkorbutu
Organizm ludzki zazwyczaj zużywa 3% swoich zapasów witaminy C każdego dnia. Ustalono jednak, że organizm zużywa mniej witaminy C, gdy jej stężenie jest niskie, co pomaga opóźnić wystąpienie objawów szkorbutu24.
Szkorbut rozwija się, gdy witamina C została wyeliminowana z diety na co najmniej 3 miesiące, a zasoby organizmu spadają poniżej 350 mg2. Objawy zwykle pojawiają się po kilku miesiącach niedoboru, gdy pule witaminy C w tkankach tłuszczowych, mięśniach i innych tkankach zostały wyczerpane25.
Najwcześniejszymi objawami niedoboru witaminy C są ogólne osłabienie, ospałość, drażliwość, bóle stawów i mięśni17. Te niespecyficzne objawy mogą być spowodowane zaburzonym metabolizmem kwasów tłuszczowych z powodu braku karnityny i/lub braku katecholamin, które są potrzebne do zależnej od cAMP ścieżki zarówno w metabolizmie glikogenu, jak i metabolizmie kwasów tłuszczowych. Upośledzenie metabolizmu kwasów tłuszczowych lub glikogenu prowadzi do zmniejszonej produkcji ATP (energii)6.
Gdy witamina C została wyeliminowana z diety na co najmniej trzy miesiące, a zasoby organizmu spadają poniżej 350 mg, wszystkie objawy związane ze szkorbutem są związane z dysfunkcją śródbłonka naczyniowego, prowadzącą do wynaczynienia płynu i krwotoku26.
Manifestacje narządowo-specyficzne
Wpływ na kości i stawy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe występują u 80% pacjentów ze szkorbutem2726. Manifestują się jako obrzęknięte stawy, artralgia, mialgia, wynaczynienie krwi do stawu, krwiaki i krwotoki podokostnowe związane ze stymulacją tworzenia nowej kości z powodu luźno przylegającego okostnej pokrywającej kończyny26.
U dzieci szkorbut może objawiać się obrazem klinicznym charakteryzującym się bólem mięśniowo-szkieletowym i odmową chodzenia. Objawy te można wyjaśnić na podstawie defektu w tworzeniu macierzy osteoidu i resorpcji chrząstki, prowadzących do zaburzonej struktury kości i bólu kości28.
Typowe manifestacje witaminy C występują w tkankach zawierających kolagen, takich jak chrząstka, osteoid, okostna, naczynia krwionośne i tkanka łączna dziąseł26. We wczesnych fazach szkorbutu, niedobór witaminy C jest odpowiedzialny za wadliwe tworzenie macierzy osteoidu29.
Wpływ na zęby i jamę ustną
Wadliwa synteza kolagenu prowadzi do wadliwego tworzenia zębiny, krwawienia dziąseł i utraty zębów14. Obecność owrzodzeń dziąseł w połączeniu z odmową chodzenia i bólami/artralgiami kończyn dolnych z obrzękiem są wysoce sugestywne dla niedoboru witaminy C15.
W swoim podręczniku medycyny morskiej z 1820 roku, chirurg marynarki wojennej Usher Parsons bezwzględnie opisał objawy: „Dziąsła stają się miękkie, sine i opuchnięte, są podatne na krwawienie z najdrobniejszej przyczyny i oddzielają się od zębów, pozostawiając je luźne”30.
Manifestacje skórne
Najwcześniejsze manifestacje u pacjentów ze szkorbutem występują na poziomie śluzówki i skóry, z wybroczynami, zasinieniami i krwawieniem dziąseł21. Objawy obejmują krwawienie wokół mieszków włosowych, na dziąsłach i pod paznokciami31.
Patognomoniczne objawy szkorbutu w histologii skóry obejmują hiperkeratozę okołomieszkową, krwawienie okołomieszkowe i korkociągowe włosy32. Histopatologia zmian szkorbutowych może wykazywać uszkodzenia wskazujące na upośledzenie tworzenia kolagenu, w tym zmniejszony kolagen, ektazję naczyń włosowatych i krwotok z pęknięcia naczyń włosowatych33.
Wpływ na układ pokarmowy
Manifestacje żołądkowo-jelitowe są bardzo rzadkie u pacjentów ze szkorbutem. Krwotoki podśluzówkowe obejmujące żołądek, dwunastnicę i okrężnicę mogą powodować krwawienie z przewodu pokarmowego naśladujące zapalną chorobę jelit21.
Opisano sporadyczne przypadki szkorbutu objawiającego się jawnym krwawieniem z przewodu pokarmowego. Szkorbut został określony jako przyczyna po dodatkowych badaniach poziomów witaminy C, a krwotok został opanowany po podaniu wysokiej dawki witaminy C19.
Manifestacje oczne
Krwawienie z powodu szkorbutu może również wystąpić w oku, objawiając się krwotokami podspojówkowymi i krwotokami siatkówki. Rogówka nabłonkowa i soczewka mają szczególnie wysokie poziomy witaminy C. Szkorbut może upośledzać prawidłowe gojenie ran rogówki, co może prowadzić do zapalenia rogówki11.
Witamina C jest również ważnym przeciwutleniaczem, a jej niedobór prowadzi do uszkodzeń przez reaktywne formy tlenu (ROS). Nieograniczone ROS powodują stan zapalny, uszkadzając warstwę lipidową łez i powodując dysfunkcję komórek kubkowych. Wynikiem jest cykl zapalenia przyczyniający się do keratoconjunctivitis sicca11.
Diagnostyka i leczenie szkorbutu
Podejrzenie diagnostyczne szkorbutu opiera się na kombinacji objawów klinicznych i wyników radiograficznych. Dawka surowiczego poziomu witaminy C jest uważana za specyficzną, ale testy laboratoryjne są niewrażliwe. Wiadomo, że stężenia w surowicy nie zawsze odpowiadają magazynowaniu witaminy C w tkankach. Wiarygodnym wskaźnikiem magazynowania w organizmie jest pomiar wydalania z moczem po dożylnym podaniu kwasu askorbinowego28.
Ostateczna diagnoza jest osiągana przez określenie poziomu kwasu askorbinowego w surowicy. Niski poziom witaminy C w osoczu (0,2 mg/dl) jest specyficzny dla szkorbutu27. Diagnoza szkorbutu opiera się na wynikach klinicznych i radiologicznych oraz niskich poziomach witaminy C w surowicy, podczas gdy dobra odpowiedź pacjenta na leczenie witaminą C czyni diagnozę ostateczną27.
Leczenie szkorbutu polega na podawaniu suplementów witaminy C doustnie lub w formie zastrzyków34. Dawka i czas trwania leczenia powinny być zindywidualizowane. Wykazano, że podawanie kwasu askorbinowego w początkowej dawce 300 mg dziennie prowadzi do całkowitego ustąpienia objawów w ciągu 4 tygodni28.
Nawet w przypadkach ciężkiego niedoboru, dzienna dawka 100 mg dla dorosłych lub 10 do 25 mg dla niemowląt i dzieci, wraz z normalną dietą, zwykle prowadzi do wyleczenia w ciągu kilku dni35. Po 3 miesiącach możliwe jest całkowite wyzdrowienie. Długoterminowe skutki są mało prawdopodobne, z wyjątkiem przypadków poważnych uszkodzeń zębów34.
Współczesne znaczenie szkorbutu
Chociaż szkorbut tradycyjnie opisywany był u marynarzy w dawnych czasach, w ostatnich czasach odnotowano sporadyczne przypadki z regionów słabo rozwiniętych, gdzie brakuje odpowiedniego wsparcia żywieniowego dla populacji zagrożonych36.
Według niedawnego przeglądu opublikowanego w czasopiśmie JAAOS: Global Research and Reviews, który przeanalizował dane prawie 20 milionów pacjentów pediatrycznych z lat 2016-2020, szkorbut może faktycznie wzrastać. Przypadki szkorbutu pediatrycznego w tym czasie wzrosły z około 8 przypadków na 100 000 pacjentów w 2016 roku do prawie 27 przypadków na 100 000 pacjentów w 2020 roku37.
Pomimo naszej wszechstronnej wiedzy na temat zapobiegania temu zaburzeniu i łatwości, z jaką jest leczony, jeśli się pojawi, szkorbut nie został wyeliminowany37. Ostatni raz, gdy badacze CDC przyjrzeli się niedoborowi witaminy C wśród amerykańskiej populacji, stwierdzili, że szacunkowo 8,4 procent dorosłych w wieku 20 lat i starszych było zagrożonych rozwojem szkorbutu38.
Pomimo bycia niezwykle rzadką chorobą niedoborową w krajach zachodnich w dzisiejszych czasach, szkorbut nadal pojawia się w izolacji u niektórych pacjentów. Stanowi to przypomnienie o znaczeniu włączenia tej pseudovaskulopatii do diagnostyki różnicowej u każdego pacjenta z zmianami plamicowymi lub wynaczynieniem krwi do stawu39.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.