Przedcukrzyca – Patofizjologia i mechanizm

Przedcukrzyca
Patofizjologia i mechanizm

Przedcukrzyca to stan charakteryzujący się podwyższonym stężeniem glukozy na czczo w zakresie 110-125 mg/dl (6,1-6,9 mmol/l) lub glikemią 2 godziny po doustnym obciążeniu glukozą 140-199 mg/dl (7,8-11 mmol/l), który poprzedza rozwój cukrzycy typu 2. Patofizjologia obejmuje insulinooporność tkanek obwodowych, zwłaszcza mięśni szkieletowych i wątroby, oraz dysfunkcję komórek β trzustki, prowadzącą do upośledzonego wydzielania insuliny. Insulinooporność jest związana z defektami w szlakach sygnałowych receptorów insulinowych i transporterów GLUT4, nasilana przez ektopowe odkładanie tłuszczu (m.in. wątroba, mięśnie) oraz stan zapalny tkanki tłuszczowej trzewnej. Dysfunkcja komórek β wynika z glukotoksyczności, lipotoksyczności, stresu oksydacyjnego i retikulum endoplazmatycznego, a także dedyferencjacji i apoptozy. Przedcukrzyca wiąże się z podwyższonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, m.in. poprzez nadekspresję receptora CD36 na monocytach, co przyspiesza rozwój miażdżycy.

Patogeneza przedcukrzycy

Centralne mechanizmy patofizjologiczne przedcukrzycy
Czynniki ryzyka i mechanizmy molekularne przedcukrzycy
Mechanizmy związane z rozwojem miażdżycy w przedcukrzycy
Przedcukrzyca jako czynnik ryzyka cukrzycy typu 2

Molekularne mechanizmy patogenezy przedcukrzycy

Zaburzenia szlaku insuliny
Rola receptora p75NTR w metabolizmie glukozy
Rola inkretyn w patogenezie przedcukrzycy
Rola witaminy D w patogenezie przedcukrzycy

Przedcukrzyca a zmiany w organizmie

Wpływ przedcukrzycy na układ sercowo-naczyniowy
Rola brunatnej tkanki tłuszczowej w przedcukrzycy
Lipoproteiny LDL a przedcukrzyca

Leczenie i zapobieganie przedcukrzycy

Modyfikacja stylu życia
Farmakoterapia w przedcukrzycy
Chirurgia metaboliczna w prediabetes
Kolejne rozdziały

Patogeneza przedcukrzycy

Przedcukrzyca (stan przedcukrzycowy) to stan poprzedzający rozwój cukrzycy typu 2, charakteryzujący się podwyższonym stężeniem glukozy we krwi, które jednak nie osiąga wartości diagnostycznych dla cukrzycy. U osób z przedcukrzycą często nie występują żadne objawy lub symptomy cukrzycy, ale stężenie glukozy we krwi jest wyższe niż prawidłowe. Prawidłowe stężenie glukozy we krwi na czczo wynosi od 70 mg/dl do 99 mg/dl (3,9-5,5 mmol/l). U pacjentów z przedcukrzycą można oczekiwać podwyższonego stężenia glukozy na czczo od 110 mg/dl do 125 mg/dl (6,1-6,9 mmol/l) lub stężenia glukozy 2 godziny po doustnym obciążeniu glukozą między 7,8-11 mmol/l (140-199 mg/dl)¹²³.

Przedcukrzyca stanowi poważny problem zdrowotny – dane wskazują, że około 70% osób z utrzymującą się przedcukrzycą ostatecznie rozwinie cukrzycę typu 2, a szacuje się, że do 2030 roku 470 milionów ludzi będzie miało przedcukrzycę¹². Co ważne, przedcukrzyca odpowiednio leczona może zapobiec rozwojowi cukrzycy typu 2 i obniżyć ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych. Badania wykazały, że utrata masy ciała i regularna aktywność fizyczna mogą opóźnić lub zapobiec progresji do cukrzycy typu 2 – interwencje w zakresie stylu życia zmniejszają ryzyko progresji cukrzycy typu 2 u 40-70% dorosłych z przedcukrzycą¹².

Centralne mechanizmy patofizjologiczne przedcukrzycy

Centralnymi mechanizmami patofizjologicznymi przedcukrzycy są insulinooporność oraz upośledzona funkcja komórek β trzustki¹. Proces ten przypomina początkowe etapy rozwoju cukrzycy typu 2, ale nie jest jeszcze tak zaawansowany¹. W stanie przedcukrzycowym dochodzi do złożonych zaburzeń metabolicznych, które stanowią pierwszą fazę kaskady prowadzącej potencjalnie do rozwoju cukrzycy typu 2, jeśli nie zostaną odpowiednio skorygowane¹.

Insulinooporność w patogenezie przedcukrzycy

Insulinooporność to stan zmniejszonej wrażliwości tkanek docelowych na działanie insuliny, który prowadzi do zaburzeń homeostazy glukozy¹². W warunkach przedcukrzycy, hyperglykemia powoduje zwiększoną produkcję i uwalnianie insuliny przez komórki β trzustki. Długotrwała ekspozycja na nadmiar insuliny zmniejsza odpowiedź receptorów insulinowych, których funkcją jest otwieranie kanałów glukozowych prowadzących do wejścia glukozy do komórek. Zmniejszona funkcja receptorów insulinowych prowadzi do dalszej hiperglikemii, co dalej nasila zaburzenia metaboliczne i prowadzi do rozwoju nie tylko cukrzycy typu 2, ale także zespołu metabolicznego¹.

Insulinooporność mięśni szkieletowych w zakresie transportu glukozy jest jednym z kluczowych defektów w rozwoju nietolerancji glukozy i cukrzycy typu 2¹. Insulinooporność prowadzi do zmniejszonego wychwytu glukozy przez komórki mięśniowe, zwiększonej produkcji glukozy przez wątrobę oraz nasilonego rozpadu tłuszczów¹². Te zaburzenia metaboliczne przyczyniają się do dalszego nasilenia hiperglikemii.

Na poziomie molekularnym, insulinooporność jest związana z defektami w szlakach sygnałowych, prowadzącymi do zmniejszonej fosforylacji tyrozyny receptora insulinowego i białek IRS (substratów receptora insulinowego)¹. Prowadzi to do zmniejszenia poziomu transporterów glukozy GLUT4 na powierzchni komórek, co ogranicza zdolność do wychwytu glukozy. Nadmiar wolnych kwasów tłuszczowych przeciąża wewnątrzkomórkowe szlaki utleniania kwasów tłuszczowych, prowadząc do akumulacji diacyloglicerolu (DAG), który osłabia szlak sygnalizacji insulinowej poprzez fosforylację serynową receptorów insulinowych¹.

Dysfunkcja komórek β trzustki

Drugim kluczowym elementem patogenezy przedcukrzycy jest dysfunkcja komórek β trzustki. W prawidłowych warunkach, komórki β trzustki zwiększają wydzielanie insuliny w odpowiedzi na insulinooporność, by utrzymać normoglikemię. Jednak z czasem komórki β tracą zdolność do wydzielania wystarczającej ilości insuliny aby skompensować insulinooporność¹².

Dysfunkcja komórek β trzustki jest głównym czynnikiem w całym spektrum od przedcukrzycy do cukrzycy¹². Badania przeprowadzone na otyłych nastolatkach potwierdzają to, co coraz częściej podkreśla się również u dorosłych: dysfunkcja komórek β rozwija się wcześnie w procesie patologicznym i niekoniecznie następuje po etapie insulinooporności¹.

Warto zaznaczyć, że dysfunkcja komórek β w przedcukrzycy może być wynikiem bardziej złożonych mechanizmów niż tylko utrata masy komórek β z powodu wyczerpania w stanie przedłużonego podwyższonego metabolizmu glukozy i wydzielania insuliny. W patogenezę dysfunkcji komórek β zaangażowane są procesy takie jak apoptoza wywołana glukotoksycznością i lipotoksycznością, dedyferencjacja komórek β (utrata czynników transkrypcyjnych definiujących komórki β), dysfunkcja mitochondrialna, stres retikulum endoplazmatycznego, oraz stres oksydacyjny¹²³.

Czynniki ryzyka i mechanizmy molekularne przedcukrzycy

Czynniki przyczyniające się do rozwoju przedcukrzycy obejmują predyspozycje genetyczne oraz dietę bogatą w kalorie i tłuszcze. Taka dieta przyczynia się do nadmiernego gromadzenia tłuszczu i kompensacyjnej lipolizy w organizmie, co prowadzi do zwiększenia zawartości wolnych kwasów tłuszczowych (FFA). FFA mogą zaburzać homeostazę komórkową, utrudniać komórkową odpowiedź na insulinę, zmniejszać komórkowy wychwyt i wykorzystanie glukozy, zwiększać ryzyko insulinooporności w wątrobie, oraz uszkadzać mięśnie i wątrobę, ostatecznie prowadząc do rozwoju cukrzycy¹.

Rola tkanki tłuszczowej i stanu zapalnego

Nadmierna masa tkanki tłuszczowej, szczególnie trzewnej, odgrywa kluczową rolę w patogenezie przedcukrzycy. W otyłości występuje zwiększony poziom cytokin i kwasów tłuszczowych, które prowokują insulinooporność¹. Tkanka tłuszczowa trzewna jest szczególnie istotna, ponieważ stan zapalny w tej tkance przyczynia się do insulinooporności obwodowej i wątrobowej¹.

Stan zapalny odgrywa kluczową rolę w patogenezie przedcukrzycy i cukrzycy typu 2. Wszystkie omawiane czynniki ryzyka cukrzycy promują stan zapalny i towarzyszącą mu insulinooporność, podczas gdy czynniki ochronne przed cukrzycą wykazują działanie przeciwzapalne¹.

Ektopowe odkładanie tłuszczu

Ektopowe odkładanie tłuszczu w tkankach obwodowych, szczególnie w wątrobie i mięśniach szkieletowych, może prowadzić do bardziej nasilonej insulinooporności, nawet przy braku otyłości trzewnej¹. Badania wykazały, że nadmierne gromadzenie tłuszczu w wątrobie i mięśniach może indukować insulinooporność¹.

Najbardziej prawdopodobna hipoteza mechanizmu, w którym ektopowe gromadzenie tłuszczu indukuje insulinooporność, zakłada udział kilku metabolitów lipidowych, w tym diacyloglicerolu (DAG), kwasu lizofosfatydowego (LPA), ceramidów i acylokarnityn, w patogenezie insulinooporności w wątrobie i mięśniach szkieletowych¹.

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) jest ściśle związana z przedcukrzycą i cukrzycą typu 2. Zwiększona zawartość lipidów wątrobowych (HCL) jest głównie odpowiedzialna za insulinooporność wątrobową, która jest prawdopodobnie spowodowana kierowaniem wolnych kwasów tłuszczowych do wątroby (przeładowanie tłuszczem) i zaburzeniem równowagi adipocytokin (zmniejszone adiponektyny i/lub zwiększone cytokiny prozapalne)¹.

Rola hepatokin i komunikacji międzynarządowej

Niezdrowa dieta prowadzi do zwiększonej lipogenezy de novo w wątrobie i stanu zapalnego wątroby. Proces ten jest wzmacniany przez fenotyp podobny do lipodystrofii z rozszerzeniem trzewnej tkanki tłuszczowej. Poprzez zwiększone wydzielanie lipoprotein o bardzo niskiej gęstości, ceramidów, prokoagulantów, glukozy oraz zaburzone wydzielanie mikroRNA i hepatokin, stłuszczona wątroba wpływa na metabolicznie ważne narządy i tkanki oraz układ sercowo-naczyniowy¹.

Koncepcja hepatokin jako czynników wpływających na choroby kardiometaboliczne zyskuje coraz większe znaczenie. Hepatokiny to białka wydzielane przez wątrobę, które mogą wpływać na metabolizm innych narządów¹.

Mechanizmy związane z rozwojem miażdżycy w przedcukrzycy

Cukrzyca jest jedną z głównych przyczyn miażdżycy, a niedawno stało się jasne, że patofizjologia miażdżycy postępuje nawet przed wystąpieniem objawów cukrzycy¹. Liczne badania wskazują, że przedcukrzyca może powodować choroby sercowo-naczyniowe (CVD)¹.

Co więcej, obciążenie miażdżycą wieńcową u pacjentów z przedcukrzycą jest większe niż u osób zdrowych¹. Warto zauważyć, że obciążenie miażdżycą pojawia się już przed klinicznymi objawami cukrzycy¹.

W przedcukrzycy dochodzi do zwiększonej ekspresji receptora CD36 na monocytach, co przyczynia się do transformacji piankowatej komórek i rozwoju miażdżycy. CD36 ma działanie patogenne podczas miażdżycowej choroby naczyniowej ze względu na bezpośredni związek między tą patologią a ekspresją receptora. Nadekspresja tego receptora może być jednym z mechanizmów przyspieszonej miażdżycy u pacjentów z cukrzycą i przedcukrzycą¹.

Hiperglikemia jest ważnym modulatorem ekspresji mRNA CD36 i białka nieglikowanego in vitro, zwiększając syntezę de novo u zdrowych osób. U pacjentów z miażdżycą występuje progresywny wzrost liczby receptorów CD36, co może być spowodowane bodźcem potranslacyjnym¹.

Badania wykazały, że hiperglikemia jest silnym inhibitorem glikowanego CD36. Nadekspresja CD36 pojawia się już w stadium przedcukrzycowym i może indukować wczesny rozwój miażdżycy u osób z poddiabetycznymi poziomami hiperglikemii¹.

Przedcukrzyca jako czynnik ryzyka cukrzycy typu 2

Przedcukrzyca charakteryzuje się zmniejszającą się masą i funkcją komórek β trzustki, ale nie na tyle, aby uzasadnić diagnozę cukrzycy typu 2¹. Pacjenci z przedcukrzycą są bezobjawowi, ale około 5-10% rocznie postępuje do cukrzycy typu 2¹.

W miarę postępu choroby, komórki β nie są już w stanie wydzielać wystarczającej ilości insuliny, aby skompensować nieprawidłowo wysokie stężenie glukozy we krwi, co prowadzi do progresji do stanu przedcukrzycowego lub cukrzycy typu 2¹. Apoptoza spowodowana stanem zapalnym, stresem retikulum endoplazmatycznego i stresem oksydacyjnym od dawna uważana jest za główną przyczynę dysfunkcji komórek β. Jednak w ostatnich latach odkryto, że dedyferencjacja, starzenie się i inne formy śmierci komórek, takie jak autofagia, pyroptoza i ferroptoza, są zaangażowane w utratę komórek β¹.

Mechanizm patofizjologiczny	Rola w przedcukrzycy	Konsekwencje kliniczne
Insulinooporność	Zmniejszona wrażliwość tkanek docelowych na działanie insuliny	Hiperglikemia, dyslipidemia, nadciśnienie
Dysfunkcja komórek β trzustki	Upośledzona zdolność do zwiększenia wydzielania insuliny w odpowiedzi na hiperglikemię	Pogorszenie tolerancji glukozy, progresja do cukrzycy typu 2
Ektopowe odkładanie tłuszczu	Gromadzenie tłuszczu w wątrobie i mięśniach	Nasilenie insulinooporności, NAFLD
Stan zapalny	Zwiększone wydzielanie cytokin prozapalnych	Uszkodzenie komórek β, nasilenie insulinooporności
Zaburzenie funkcji inkretyn	Zmniejszona odpowiedź na GIP i zmniejszone stężenie GLP-1	Upośledzona sekrecja insuliny
Nadekspresja CD36	Zwiększona ekspresja receptora CD36 na monocytach	Przyspieszony rozwój miażdżycy

Molekularne mechanizmy patogenezy przedcukrzycy

Na poziomie molekularnym, przedcukrzyca charakteryzuje się złożonymi zaburzeniami szlaków sygnałowych, które prowadzą do insulinooporności i dysfunkcji komórek β trzustki¹. Metabolity związane z przewlekłym przekarmieniem, takie jak wysoka glukoza i nieestryfikowane kwasy tłuszczowe (NEFA), zakłócają aktywację receptora insulinowego i jego kolejnych szlaków IRS-1/PI3K/Akt2, prowadząc do rozwoju przewlekłego stanu zapalnego w tkance tłuszczowej i ektopowego odkładania tłuszczu w wątrobie i mięśniach, wraz ze stresem retikulum endoplazmatycznego i stresem oksydacyjnym¹.

Zaburzenia szlaku insuliny

Insulinooporność jest definiowana fizjologicznie jako stan zmniejszonej odpowiedzi tkanek docelowych insuliny na wysokie fizjologiczne poziomy insuliny i jest uważana za patogenny czynnik wielu współczesnych chorób, w tym zespołu metabolicznego, niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD), miażdżycy i cukrzycy typu 2¹.

Na poziomie molekularnym, insulinooporność mięśni szkieletowych może być spowodowana defektami na proksymalnym poziomie sygnalizacji insulinowej, na przykład w aktywności IRTK, IRS1, PI3K i AKT¹. Defektywne hamowanie wątrobowej glukoneogenezy w insulinooporności jest w dużej mierze związane z defektami lipolizy w tkance tłuszczowej i odhamowaniem czynnika transkrypcyjnego FOXO1 w wątrobie¹.

Insulinooporność tkanki tłuszczowej brzusznej u młodzieży może być kluczowym mechanizmem w rozwoju cukrzycy typu 2. W badaniach wykazano, że u młodzieży z insulinoopornością, insulina nie była w stanie hamować rozpadu tłuszczu, głównie dlatego, że insulina nie aktywowała głównego enzymu regulującego rozpad tłuszczu w tkance tłuszczowej¹². W rezultacie nadmiar kwasów tłuszczowych nadal przepływał do innych tkanek, co może wyjaśniać, dlaczego niektórzy nastolatkowie z otyłością rozwijają cukrzycę typu 2¹².

Rola receptora p75NTR w metabolizmie glukozy

Naukowcy z Gladstone Institutes odkryli kluczowe białko, które reguluje insulinooporność – zmniejszoną zdolność komórek do reagowania na działanie insuliny, która przygotowuje grunt pod rozwój najczęstszej formy cukrzycy¹²³.

Badacze opisali nieoczekiwaną rolę receptora neurotrofiny p75 (p75NTR) w kontrolowaniu tego, jak organizm przetwarza cukier¹². p75NTR znajduje się w tkance tłuszczowej i mięśniowej i uczestniczy w wielu ważnych funkcjach w komórce¹²³.

Co istotne, regulacja przez p75NTR zwiększyła skuteczność insuliny u normalnych, szczupłych myszy na normalnej diecie¹²³. Badania nad niespodziewaną rolą p75NTR w regulacji metabolizmu glukozy sugerują nowy cel dla terapii lekowych w prediabetes i cukrzycy typu 2¹²³.

Rola inkretyn w patogenezie przedcukrzycy

Przyjmowanie pokarmu stymuluje wydzielanie inkretyn żołądkowo-jelitowych, glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) i glukozozależnego peptydu insulinotropowego (GIP), które wywierają glukozozależne efekty insulinotropowe i wspomagają insulinę trzustkową i glukagon w utrzymaniu homeostazy glukozy¹.

Upośledzony system inkretyn, charakteryzujący się zmniejszoną odpowiedzią na GIP i znacznie zmniejszonym stężeniem GLP-1, występuje u osób z cukrzycą typu 2 (T2DM)¹. Utrata efektu inkretynowego ma duże znaczenie dla poposiłkowej hiperglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2, a przywrócenie efektu inkretynowego za pomocą agonistów receptora GLP-1 stanowi część wyjaśnienia działania przeciwcukrzycowego tych leków¹.

Istnieje powszechne błędne przekonanie, że przyjmowanie posiłków powinno prowadzić do hamowania wydzielania glukagonu; wręcz przeciwnie, większość posiłków, w szczególności posiłków bogatych w białko, będzie stymulować wydzielanie glukagonu, ale u pacjentów z cukrzycą typu 2 wzrost jest jeszcze większy¹. Zwiększona aktywność GIP może zatem przyczyniać się do poposiłkowej hiperglukagonemii w cukrzycy typu 2¹.

Rola witaminy D w patogenezie przedcukrzycy

Dowody dotyczące niedoboru witaminy D sugerują istnienie zwiększonego ryzyka cukrzycy¹. Istniejące dowody pokazujące funkcję biochemiczną witaminy D są silnie związane z patogenezą cukrzycy typu 2, co wymaga znacznej uwagi¹.

Chociaż ten mechanizm nie jest dobrze zrozumiany, dowody sugerują, że niski poziom witaminy D może zwiększać czynnik ryzyka cukrzycy poprzez zakłócenie funkcji komórek β trzustki i zwiększenie insulinooporności¹. Witamina D ujawniła swój efekt insulinotropowy ze względu na obecność receptora witaminy D (VDR) w trzustce¹.

Witamina D działa pośrednio na zaburzenia lipidowe i patogenezę cukrzycy¹. Biologicznie zrozumiałe jest, że witamina D, która ma korzystny wpływ na mechanizm insuliny, może działać na dwa sposoby: bezpośrednio lub pośrednio¹. Aktywowana witamina D może zwiększać wydzielanie insuliny w komórkach β trzustki, poprawiając w ten sposób wychwyt glukozy w komórkach poprzez modulację cząsteczek sygnalizacyjnych, które są zaangażowane w kaskadę sygnalizacji insuliny, oraz zmniejszając szkodliwe efekty cytokin zapalnych¹.

Przedcukrzyca a zmiany w organizmie

Przedcukrzyca nie jest jedynie stanem podwyższonego stężenia glukozy we krwi, ale wiąże się z szeregiem zmian patofizjologicznych w różnych narządach i tkankach, które mogą przyczyniać się do progresji do cukrzycy typu 2 i rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych¹².

Wpływ przedcukrzycy na układ sercowo-naczyniowy

Przedcukrzyca jest związana ze zwiększonym ryzykiem rozwoju miażdżycy i chorób sercowo-naczyniowych¹. Badania wykazały, że obciążenie miażdżycą wieńcową u pacjentów z przedcukrzycą jest większe niż u osób zdrowych¹.

W przedcukrzycy dochodzi do zmian w funkcji płytek krwi i leukocytów w stanie hiperglikemii oraz uszkodzenia komórek śródbłonka naczyń¹. Badacze odkryli, że pęcherzyki zewnątrzkomórkowe (małe pęcherzyki błonowe uwalniane z czerwonych krwinek) mogą przyczyniać się do uszkodzenia naczyń krwionośnych w cukrzycy typu 2 i przedcukrzycy¹.

Wyniki badań wykazały, że specyficzna cząsteczka sygnałowa, arginaza, jest transportowana z pęcherzykami i powoduje tworzenie szkodliwych wolnych rodników tlenowych w ścianie naczyń krwionośnych. To upośledza zdolność naczyń krwionośnych do rozszerzania się, co z kolei może przyczyniać się do powikłań naczyniowych obserwowanych w cukrzycy i przedcukrzycy¹.

Rola brunatnej tkanki tłuszczowej w przedcukrzycy

Brunatna tkanka tłuszczowa (BAT) jest obecna u znacznej liczby dorosłych ludzi i postuluje się, że wywiera korzystne efekty metaboliczne¹. Badania wskazują, że BAT może być rekrutowana do przeciwdziałania początkowym stanom przed-przedcukrzycowym, potencjalnie służąc jako mechanizm ochronny pierwszej linii przed bardzo wczesnymi zmianami metabolicznymi lub hormonalnymi¹.

Lipoproteiny LDL a przedcukrzyca

Dowody kliniczne pochodzące z laboratorium Dr. May Faraj wskazują, że podwyższona liczba cząsteczek LDL również promuje rozwój cukrzycy typu 2 (T2D) u ludzi¹. Zespół Dr. Faraj odkrył, że osoby z wysoką liczbą LDL mają wyższą odpowiedź zapalną w tkance tłuszczowej niż osoby z niską liczbą LDL¹. Regulowane odpowiedzi zapalne w tkance tłuszczowej osób tylko z wysokim LDL były związane z nieprawidłowościami w metabolizmie węglowodanów i tłuszczów w ich tkance tłuszczowej i organizmie. Z czasem te nieprawidłowości metaboliczne znane są jako promujące rozwój cukrzycy typu 2, jeśli nie są leczone¹.

Leczenie i zapobieganie przedcukrzycy

Podstawowe środki zapobiegawcze w przedcukrzycy obejmują interwencje dotyczące stylu życia i farmakoterapię¹. Zmiany w stylu życia, takie jak zdrowe odżywianie i ćwiczenia, mogą pomóc opóźnić lub zapobiec rozwojowi cukrzycy typu 2 u osób z przedcukrzycą¹.

Modyfikacja stylu życia

Strukturyzacja stylu życia z modyfikacjami diety i minimum 120-150 minut aktywności fizycznej tygodniowo jest wysoce skuteczna w przedcukrzycy, zapobiegając wystąpieniu cukrzycy i odwracając nowo zdiagnozowaną cukrzycę¹. Mechanizm, poprzez który aktywność fizyczna działa, polega na zmniejszeniu produkcji glukozy w wątrobie i stresu oksydacyjnego oraz zwiększeniu obwodowego wychwytu glukozy, co z kolei pomaga w regulacji glukozy i insuliny, kontrolując w ten sposób obciążenie glikemiczne i zmienność¹.

Układ neuroendokrynny odgrywa główną rolę w glukoregulacji podczas intensywnej aktywności fizycznej¹. Zwiększenie skurczu mięśni poprawia wychwyt glukozy przez mięśnie, co oznacza brak potrzeby zależności od insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących¹.

Farmakoterapia w przedcukrzycy

Leczenie farmakologiczne jest inną formą interwencji w przedcukrzycy, która jest znacznie bardziej skuteczna w kontrolowaniu masy ciała i stężenia glukozy we krwi niż kontrola dietetyczna¹. Główne dostępne leki obejmują metforminę, agonistów receptora GLP-1, inhibitory SGLT2, suplementy witaminy D i chińskie zioła lecznicze¹.

Metformina jest podstawowym środkiem hipoglikemizującym, który może obniżać poziom glukozy poprzez hamowanie produkcji glukozy i zwiększanie jej wychwytu i wykorzystania¹. Metformina stymuluje AMPK, znacznie poprawiając nieprawidłowości w metabolizmie glikolipidów¹.

Metformina może być stosowana u osób z przedcukrzycą o wysokim ryzyku cukrzycy typu 2, ale wykazano, że modyfikacje stylu życia zmniejszają ryzyko bardziej niż stosowanie metforminy. Metformina wykazuje większe korzyści dla osób z wyższym wskaźnikiem masy ciała (BMI), które mają przedcukrzycę¹.

GLP-1 jest rodzajem entero-insuliny, hormonu stymulowanego i wydzielanego odpowiednio przez pokarm jelitowy i komórki śródbłonka, który działa poprzez GLP-1R na komórki β trzustki, aby generować więcej wewnątrzkomórkowego cyklicznego AMP i ATP, tym samym promując uwalnianie insuliny z komórek β trzustki¹.

Inhibitory SGLT2 zmniejszają aktywność SGLT2 i efektywność wychwytu glukozy w kanalikach proksymalnych nerki, co zwiększa stężenie glukozy w moczu i zmniejsza stężenie glukozy we krwi¹. Te odkrycia pokazują, że inhibitory SGLT2 są wysoce skuteczne w zapobieganiu cukrzycy¹.

Obecne leczenie pacjentów z przedcukrzycą składa się głównie z interwencji dotyczących stylu życia i farmakologicznych¹. Integracja interwencji dotyczących stylu życia i farmakologicznych ma szansę stać się nowym kierunkiem w leczeniu przedcukrzycy¹.

Chirurgia metaboliczna w prediabetes

Po chirurgii metabolicznej pacjenci z cukrzycą typu 2 (T2DM) zazwyczaj doświadczają szybkiej poprawy kontroli glikemii jeszcze przed wystąpieniem znaczącej utraty wagi¹. Podczas gdy historycznie wierzono, że jest to związane z utratą wagi i ograniczeniem kalorycznym, zidentyfikowano wiele mechanizmów niezależnych od utraty wagi, które przyczyniają się do długoterminowych efektów glikemicznych wywołanych przez chirurgię metaboliczną¹.

Coraz bardziej oczywiste staje się, że tkanka tłuszczowa, w szczególności trzewna tkanka tłuszczowa, jest zaangażowana w patogenezę insulinooporności (IR) i T2DM poprzez zmiany zapalne obejmujące układ odpornościowy gospodarza¹. Dlatego chirurgia metaboliczna może wywierać swoje działanie poprzez zmniejszenie odpowiedzi zapalnej poprzez redukcję tkanki tłuszczowej¹. Razem prowadzi to do zmniejszonej glukoneogenezy, poprawy tkankowego wychwytu glukozy, zmniejszenia IR i poprawy funkcji komórek β po chirurgii metabolicznej¹.

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Prediabetes – StatPearls – NCBI BookshelfTwitterFacebookLinkedInGitHubNCBI Insights BlogTwitterFacebookYoutube
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459332/
Prediabetes is a precursor before the diagnosis of diabetes mellitus. Adults with prediabetes often may show no signs or symptoms of diabetes but will have blood sugar levels higher than normal. The normal blood glucose level is between 70 mg/dL to 99 mg/dL. In patients with prediabetes, you can expect to see blood glucose levels elevated between 110 mg/dL to – 125 mg/dL. This activity reviews the cause and pathophysiology of prediabetes and stresses the importance of the interprofessional team in its management. […] Since prediabetes is the precursor for diabetes mellitus, the pathophysiology is relatable. Hyperglycemia will cause production and release of insulin by the pancreatic beta cells. Excess insulin exposure for long periods of time diminishes the response of the insulin receptors the function of which is to open glucose channels leading to entry of glucose into the cells. Decreased function of the insulin receptors leads to further hyperglycemia further perpetuating the metabolic disturbance and leading to the development of not only diabetes type 2 but also metabolic syndrome. In prediabetes, this process is not to the extent of diabetes mellitus but is a first step in a metabolic cascade which has potentially dangerous consequences if not adequately addressed. Hence its imperative to start treatment at the earliest. […] Approximately 70% of people with prediabetes will go on to be diagnosed with diabetes mellitus. However, this is not inevitable. Prediabetes managed appropriately can prevent diabetes mellitus and lower the risk of cardiovascular disease.
#1 Pathophysiology of Prediabetes – EM consulte
https://www.em-consulte.com/es/article/325239/article/pathophysiology-ofprediabetes
Prediabetes encompasses conventional diagnostic categories of impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance but is a band of glucose concentrations and a temporal phase over a continuum extending from conventional normal glucose tolerance to overt type 2 diabetes. Insulin resistance and defective glucose sensing at the -cell are the central pathophysiologic determinants that together cause hyperglycemia. […] Regardless of the cellular origin of insulin resistance, excessive tissue fat utilization is a consistent metabolic mechanism. Although genetic influences affect -cell function, becoming overweight is the main acquired challenge to insulin action. The phenotype of prediabetes includes dyslipidemia and higher arterial blood pressure.
#1 Insulin Resistance: From Mechanisms to Therapeutic Strategies
https://www.e-dmj.org/journal/view.php?number=2614
Insulin resistance is the pivotal pathogenic component of many metabolic diseases, including type 2 diabetes mellitus, and is defined as a state of reduced responsiveness of insulin-targeting tissues to physiological levels of insulin. […] Although the underlying mechanism of insulin resistance is not fully understood, several credible theories have been proposed. […] This review summarizes the function of insulin in glucose metabolism in metabolic tissues, such as liver, skeletal muscle, and adipose tissue, and describes several putative mechanisms of insulin resistance, including the ectopic accumulation of lipids in liver and skeletal muscle. […] Insulin resistance is defined physiologically as a state of reduced responsiveness in insulin-targeting tissues to high physiological insulin levels and is considered the pathogenic driver of many modern diseases, including metabolic syndrome, nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), atherosclerosis, and T2DM.
#1
https://journals.lww.com/jodb/fulltext/2021/12030/mechanism_of_physical_activity_in_the_prevention.4.aspx
Insulin resistance of skeletal muscle glucose transport is one of the key defects in the development of IGT and Type 2 DM (T2DM). […] Proper fat metabolism, hepatic glucose production, and glycemic control are the main influencing factors in glucose homeostasis, which is an important factor required for the prevention and management of diabetes. […] PA is assumed to work in such a way that the insulin secretion and post heparin lipoprotein lipase activity can be improved and insulin-mediated glucose disposal and triglyceride concentration level can be found to be decreased. […] The neuro-endocrine system plays a major role in gluco-regulation during intensive PA. […] Increasing muscle contraction improves glucose uptake by muscles and hence there will be no need for dependency on insulin or oral hypoglycemic drugs.
#1 Type 2 Diabetes Mellitus: Background, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/117853-overview
Type 2 diabetes is characterized by a combination of peripheral insulin resistance and inadequate insulin secretion by pancreatic beta cells. Insulin resistance, which has been attributed to elevated levels of free fatty acids and proinflammatory cytokines in plasma, leads to decreased glucose transport into muscle cells, elevated hepatic glucose production, and increased breakdown of fat. […] A role for excess glucagon cannot be underestimated; indeed, type 2 diabetes is an islet paracrinopathy in which the reciprocal relationship between the glucagon-secreting alpha cell and the insulin-secreting beta cell is lost, leading to hyperglucagonemia and hence the consequent hyperglycemia. […] For type 2 diabetes mellitus to occur, both insulin resistance and inadequate insulin secretion must exist. For example, all overweight individuals have insulin resistance, but diabetes develops only in those who cannot increase insulin secretion sufficiently to compensate for their insulin resistance. Their insulin concentrations may be high, yet inappropriately low for the level of glycemia.
#1 Pathogenesis of Type 2 Diabetes – Histopathology.guru
https://www.histopathology.guru/pathogenesis-of-type-2-diabetes/
Type 2 diabetes is complex disease involving an interplay of genetic, environmental factors and proinflammatory state […] Two important metabolic defects that characterise type 2 diabetes are […] Inadequate insulin secretion in the face of insulin resistance and hyperglycemia (cell dysfunction) […] In the early stages, there is compensatory cell hyperfunction and hyperinsulinemia but later cells cannot adapt and lead to chronic hyperglycemia leading to complications […] Insulin resistance results in […] Defects in signaling pathways leading to decreased tyrosine phosphorylation of insulin receptor and IRS proteins […] This leads to decreased levels of GLUT 4 levels on the surface of the cell […] Excess of free fatty acids overwhelm intracellular fatty acid oxidation pathways, leading to accumulation of diacylglycerol (DAG) which attenuates the insulin signaling pathway by serine phosphorylation of insulin receptors
#1 Type 2 Diabetes Mellitus: Background, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/117853-overview
Beta-cell dysfunction is a major factor across the spectrum of prediabetes to diabetes. A study of obese adolescents by Bacha et al confirms what is increasingly being stressed in adults as well: Beta-cell dysfunction develops early in the pathologic process and does not necessarily follow the stage of insulin resistance.
#1 Type 2 Diabetes Mellitus: New Pathogenetic Mechanisms, Treatment and the Most Important Complications
https://www.mdpi.com/1422-0067/26/3/1094
Type 2 diabetes mellitus (T2DM), a prevalent chronic disease affecting over 400 million people globally, is driven by genetic and environmental factors. The pathogenesis involves insulin resistance and Î²-cell dysfunction, mediated by mechanisms such as the dedifferentiation of Î²-cells, mitochondrial dysfunction, and oxidative stress. […] T2DM has a multifactorial etiology, a combination of genetic and environmental factors. The main pathomechanisms in which T2DM is developed are the defect of insulin production and insulin resistance (IR) in peripheral tissues. The dysfunction of pancreatic Î²-cells causes a reduction in insulin secretion that results in the inability to maintain physiological glucose levels, while IR promotes the production of glucose in the liver and decreases glucose uptake in muscle, liver, and adipose tissue, thus creating a flawed feedback loop between insulin action and secretion, leading to hyperglycemia.
#1 Metabolic disorders in prediabetes: From mechanisms to therapeutic management
https://www.wjgnet.com/1948-9358/full/v15/i3/361.htm
Prediabetes, also known as impaired fasting glucose or impaired glucose tolerance (IGT), is a condition that has affected approximately 213000 young individuals in the United States as of 2017, with an estimated 239000 individuals projected to be affected by 2060, based on current growth trends. […] Prediabetes refers to blood glucose levels that are higher than normal but below the glucose levels detected in patients with diabetes. […] Effective treatment of prediabetes can prevent the development of diabetes and help individuals to return to a healthy state. […] Prediabetic contributory factors may include genetics and diets high in calories and fat. Such diets contribute to excess fat accumulation and compensatory lipolysis within the body, resulting in an increased free fatty acid (FFA) content. The FFAs can disrupt cellular homeostasis, hinder cellular insulin response, reduce cellular uptake and utilization, increase the risk of insulin resistance in the liver, and damage muscles and the liver, ultimately leading to the development of diabetes.
#1 Type 2 Diabetes pathogenesis and treatments | DMSO
https://www.dovepress.com/a-review-of-current-trends-with-type-2-diabetes-epidemiology-aetiology-peer-reviewed-fulltext-article-DMSO
Obesity is characterised by elevated levels of cytokines and fatty acids, and it is thought that elevated levels of both provoke insulin resistance. […] However, it has still not been determined how this occurs mechanistically. […] Following the induction of insulin resistance, islet beta-cells can maintain normoglycaemia and metabolic homeostasis by increasing their secretion of insulin and/or by increasing their number. […] However, over time islet beta-cells are seemingly unable to compensate for the insulin resistance and their ability to secrete insulin decreases and many islet beta-cells undergo apoptosis, which is thought to be a result of a variety of stressors, such as increased insulin demand, oxidative, endoplasmic reticulum, dyslipidemic, amyloidal, and inflammatory stress.
#1 Mechanism of metabolic surgery for the treatment of Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM)
https://www.oaepublish.com/articles/2574-1225.2023.29
Based on these observations, many mechanisms, in addition to calorie restriction and weight loss, have been proposed, so-called weight loss-independent mechanisms, to explain the improvement in T2DM after metabolic surgery versus diet-alone. […] It is now understood that a key driver of the peripheral and hepatic IR in T2DM is due to adipose tissue inflammation, specifically local inflammation in VAT. […] Interestingly, BAs have been shown to control immune cell phenotypes, including macrophage polarization and Treg differentiation. […] This suggests that the bidirectional interaction between the gut microbiome and BAs influences host immunity and inflammation, providing another mechanism by which metabolic surgery might impact glucose hemostasis.
#1 Environmental/lifestyle factors in the pathogenesis and prevention of type 2 diabetes | BMC Medicine | Full Text
https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-017-0901-x
Only few environmental or lifestyle factors are expected to directly affect -cell function, possible exceptions are high levels of nutrients or their metabolites in blood as one cause of metabolic stress. […] Because of the crosstalk between these organs, it is difficult to disentangle metabolic from endocrine, immunological or neuronal mechanisms of diabetes risk factors. […] All diabetes risk factors discussed above have been reported to promote an inflammatory state and concomitant insulin resistance. […] Conversely, diabetes-protective factors appear to exhibit anti-inflammatory activity.
#1 Insulin Resistance: From Mechanisms to Therapeutic Strategies
https://www.e-dmj.org/journal/view.php?number=2614
Ectopic lipid accumulation in peripheral tissues, especially in liver and skeletal muscle, can lead to more severe insulin resistance, even in the absence of visceral adiposity. […] These studies demonstrate that excess lipid accumulation in liver and muscle can induce insulin resistance. […] The most plausible hypothesis of the mechanism whereby ectopic lipid accumulation induces insulin resistance is that several lipid metabolites, including diacylglycerol (DAG), lysophosphatidic acid (LPA), ceramides, and acylcarnitines, are involved in the pathogenesis of insulin resistance in liver and skeletal muscle. […] The accumulation of intramyocellular DAG impairs insulin signaling and muscle glucose uptake by activating PKC (muscle-type nPKC), which elicits the phosphorylation of IRS-1 at Ser1101 and blocks the insulin-stimulated phosphorylation of IRS-1. […] Although ectopic lipid accumulation in peripheral tissue appears to be the primary cause of insulin resistance, increased ER stress, inflammation, and reactive oxygen species levels, dysregulations of adipokines contribute to the pathogenesis of insulin resistance in liver and skeletal muscle.
#1 Mechanisms of Disease: hepatic steatosis in type 2 diabetesâpathogenesis and clinical relevance | Nature Reviews Endocrinology
https://www.nature.com/articles/ncpendmet0190
Hepatic steatosis is defined by an increased content of hepatocellular lipids (HCLs) and is frequently observed in insulin-resistant states including type 2 diabetes mellitus. […] Elevated HCL levels mainly account for hepatic insulin resistance, which is probably mediated by partitioning of free fatty acids to the liver (fat overflow) and by an imbalance of adipocytokines (decreased adiponectin and/or increased proinflammatory cytokines). […] Both free fatty acids and adipocytokines activate inflammatory pathways that include protein kinase C, the transcription factor nuclear factor B, and c-Jun N-terminal kinase 1 and can thereby accelerate the progression of hepatic steatosis to nonalcoholic steatohepatitis and cirrhosis. […] Mitochondrial dysfunction and activation of inflammatory pathways seem to be the major intracellular mechanisms determining hepatic steatosis and its progression to nonalcoholic steatohepatitis. […] Liver fat is a novel therapeutic target in insulin resistance and type 2 diabetes mellitus.
#1 Pathophysiology of Prediabetes
https://www.helmholtz-munich.de/en/idm/research-groups/pathophysiology-of-prediabetes
Our goal is to understand the causes and consequences of impaired metabolic health in obesity and normal weight and the role of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) in the pathogenesis of prediabetes, type 2 diabetes and cardiovascular diseases. […] To address the mechanisms how MASLD impacts on cardiometabolic diseases, in 2008, we were the first to introduce the concept of hepatokines and are studying their cardiometabolic role in the organ cross-talk. […] An unhealthy diet results in increased hepatic de novo lipogenesis and hepatic inflammation. This process is amplified by a lipodystrophy-like phenotype with expansion of visceral adipose tissue. By increased secretion of very low-density lipoproteins, ceramides, pro-coagulants, glucose, and dysregulated secretion of microRNAs and hepatokines, the fatty liver impacts metabolically important organs and tissues and the cardiovascular system. […] The role of hepatokines in NAFLD. […] Ectopic fat in insulin resistance, dyslipidemia, and cardiometabolic disease.
#1 The Mechanisms of the Development of Atherosclerosis in Prediabetes
https://www.mdpi.com/1422-0067/22/8/4108
Lifestyle changes, such as overeating and underexercising, can increase the risk of prediabetes. […] Diabetes is one of the leading causes of atherosclerosis, and recently it became clear that the pathophysiology of atherosclerosis progresses even before the onset of diabetic symptoms. […] In addition to changes in platelets and leukocytes in the hyperglycemic state and damage to vascular endothelial cells, extracellular vesicles and microRNAs were found to be involved in the progression of prediabetes atherosclerosis. […] Numerous studies indicated that prediabetes can cause cardiovascular disease (CVD). […] Moreover, the burden of coronary atherosclerosis in prediabetic patients is more significant than that in normal people. […] Notably, the burden of atherosclerosis appeared even before the clinical manifestations of DM as seen in [4].
#1 CD36 overexpression: a possible etiopathogenic mechanism of atherosclerosis in patients with prediabetes and diabetes | Diabetology & Metabolic Syndrome | Full Text
https://dmsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13098-017-0253-x
CD36 is a scavenger receptor located on monocytes which is involved in foam cell transformation. […] The pathophysiological mechanisms involved in the increased risk of cardiovascular disease are not entirely clear. […] CD36 has been described as having a pathogenic effect during atherosclerotic vascular disease due the direct relationship between this pathology and the expression of the receptor. In fact, overexpression of this receptor could be one of the mechanisms behind accelerated atherosclerosis in diabetic patients. […] Hyperglycemia is an important modulator of CD36 mRNA and non-glycated protein expression in vitro, increasing de novo synthesis in healthy subjects. In atherosclerotic patients, there are progressive increases in CD36 receptors, which may be due to a post-translational stimulus.
#1 CD36 overexpression: a possible etiopathogenic mechanism of atherosclerosis in patients with prediabetes and diabetes | Diabetology & Metabolic Syndrome | Full Text
https://dmsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13098-017-0253-x
Hyperglycemia has been described as an important stimulator of in vitro CD36 expression, both on the mRNA and protein levels. […] The results of this study have shown that hyperglycemia is a powerful inhibitor of glycated CD36. […] In summary, our results have shown that hyperglycemic conditions increase glycated/non-glycated expression. This overexpression appears in prediabetic stages and can induce the early development of atherosclerosis in those with subdiabetic levels of hyperglycemia.
#1 Type 2 Diabetes pathogenesis and treatments | DMSO
https://www.dovepress.com/a-review-of-current-trends-with-type-2-diabetes-epidemiology-aetiology-peer-reviewed-fulltext-article-DMSO
Prediabetes is characterised by raised blood glucose levels (fasting plasma glucose levels of 6.1-6.9 mmol/L and two hours post glucose ingestion levels between 7.8-11 mmol/L) due to declining islet beta-cell mass and function but not enough to warrant a diagnosis of T2D. […] Patients with prediabetes are asymptomatic but ~5-10% progress to T2D each year. […] Studies have demonstrated that weight loss and exercise can usually delay progression to T2D, or even prevent T2D from manifesting; lifestyle interventions reduce the risk of T2D progression in 40-70% of adults with prediabetes. […] It has been estimated that ~70% of individuals with persistent prediabetes will eventually develop T2D, and that 470 million people will have prediabetes by 2030. […] The consensus in the literature is that T2D clinical manifestation is provoked by peripheral tissue insulin resistance, which is in turn, usually induced by obesity.
#1 Type 2 diabetes mellitus in adults: pathogenesis, prevention and therapy | Signal Transduction and Targeted Therapy
https://www.nature.com/articles/s41392-024-01951-9
In the early stage of IR, cells work overload to increase insulin secretion to maintain blood glucose stability, with the compensatory capacity more genetically determined. […] As the disease progresses, cells are no longer able to secrete enough insulin to compensate for the abnormally high blood glucose, leading to progression to prediabetes or T2D. […] Apoptosis due to inflammation, ERS, and oxidative stress has long been thought to be the main cause of cell dysfunction. However, in recent years, dedifferentiation, senescence and other forms of cell death, such as autophagy, pyroptosis and ferroptosis, have been found to be involved in the loss of cells. […] The insulin gene is transcribed to mRNA with the aid of various transcription factors such as MAF bZIP transcription factor A (MAFA), and pancreatic duodenal homeobox 1 (PDX1).
#1 Type 2 diabetes mellitus in adults: pathogenesis, prevention and therapy | Signal Transduction and Targeted Therapy
https://www.nature.com/articles/s41392-024-01951-9
The realization of T2D as downstream disease of MDS suggests that metabolic complications or MDS-related TOD may be more reasonable instead of so-called chronic diabetic complications. […] T2D, usually accompanied by other manifestations of MDS, is a complex metabolic disease with multiple underlying mechanisms not fully understood, while IR and cell dysfunction are two core pathophysiological mechanisms. […] Inflammation, ectopic lipid deposition, endoplasmic reticulum stress (ERS), and oxidative stress are involved in the onset and progression of T2D and TOD by impairing insulin sensitivity and/or cell dysfunction, reciprocal with metabolic disorders. […] The metabolites of chronic overnutrition, such as high glucose and non-esterified fatty acids (NEFAs), interfere with the activation of insulin receptor and its subsequent IRS-1/PI3K/Akt2 pathways, leading to the development of chronic inflammation in adipose tissue and ectopic lipid deposition in the liver and muscles, along with ERS and oxidative stress, etc.
#1 Insulin Resistance: From Mechanisms to Therapeutic Strategies
https://www.e-dmj.org/journal/view.php?number=2614
Although the mechanism of insulin resistance has not been fully established, several theories are generally considered reasonable. […] Insulin-stimulated muscle glucose uptake is highly susceptible to insulin resistance attributed to impaired GLUT4 translocation. […] Furthermore, insulin resistance in skeletal muscle may be caused by defects at the proximal level of insulin signaling, for example, in the activities of IRTK, IRS1, PI3K, and AKT. […] Defective suppression of hepatic gluconeogenesis in insulin resistance is largely associated with lipolysis defects in adipose tissue and the de-suppression of FOXO1 transcription factor in liver. […] The underlying mechanism of selective insulin resistance has not been established but several hypotheses have been suggested. […] Many theories have been proposed for the mechanism responsible for the development of insulin resistance due to excess lipid availability.
#1 Insulin Resistance in Youth May Inform Type 2 Diabetes Prevention < Yale School of Medicine
https://medicine.yale.edu/news-article/insulin-resistance-pathway-in-youth-may-inform-type-2-diabetes-prevention/
The abdominal fat tissue of adolescents with insulin resistance does not appropriately respond to insulin. […] Researchers have identified a mechanism underlying insulin resistance in adolescents with obesity. […] In adolescents who were insulin-resistant, insulin was unable to inhibit the breakdown of fat, largely because insulin failed to activate the main enzyme regulating fat breakdown in adipose tissue. […] As a result, excess fatty acids continued to flow into other tissues, which may help explain why some adolescents with obesity develop type 2 diabetes. […] The team hopes their identification of this altered mechanism can help researchers better understand how to therapeutically intervene. […] We can see if interventions such as dietary changes or physical activity interventions, or perhaps a new pharmacologic agent impact this target favorably, says Slusher. Then, we can hopefully design a strategy to make these youth more sensitive to insulin signaling and mitigate negative downstream consequences.
#1 Gladstone Scientists Identify Key Mechanism Involved in Type 2Â Diabetes
https://gladstone.org/news/gladstone-scientists-identify-key-mechanism-involved-type-2-diabetes
Scientists at the Gladstone Institutes have discovered a key protein that regulates insulin resistanceâthe diminished ability of cells to respond to the action of insulin and which sets the stage for the development of the most common form of diabetes. […] In a paper being published online this week in the Proceedings of the National Academy of Sciences, researchers in the laboratory of Gladstone Investigator Katerina Akassoglou, PhD, describe an unexpected role of the p75 neurotrophin receptor in controlling how the body processes sugar. […] We identified that p75NTR is a unique player in glucose metabolism, said Dr. Akassoglou, who is also an associate professor of neurology at the University of California, San Francisco, with which Gladstone is affiliated. […] Therapies targeted at p75NTR may represent a new therapeutic approach for diabetes.
#1 Gladstone Scientists Identify Key Mechanism Involved in Type 2Â Diabetes
https://gladstone.org/news/gladstone-scientists-identify-key-mechanism-involved-type-2-diabetes
Insulin resistance is a key feature of Type 2 diabetes, in which glucose builds up in the bloodstream and the body’s cells are unable to function properly. […] Complex signaling interactions between several different types of tissueâincluding fat, liver, muscle and brainâregulate glucose metabolism. […] Because p75NTR is found in fat and muscle tissue and participates in many important functions in the cell, Gladstone scientists hypothesized that p75NTR might also help to regulate glucose metabolism. […] Importantly, regulation by p75NTR enhanced insulin’s effectiveness in normal lean mice on a normal diet, said Bernat Baeza-Raja, PhD, postdoctoral fellow and lead author of the study. […] Our studies of p75NTR’s unanticipated role in regulating glucose metabolism suggest a new target for drug therapies, said Dr. Akassoglou.
#1 Role of the incretin pathway in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus | Cleveland Clinic Journal of Medicine
https://www.ccjm.org/content/76/12_suppl_5/S12
Nutrient intake stimulates the secretion of the gastrointestinal incretin hormones, glucagon-like peptide1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), which exert glucose-dependent insulinotropic effects and assist pancreatic insulin and glucagon in maintaining glucose homeostasis. […] An impaired incretin system, characterized by decreased responsiveness to GIP and markedly reduced GLP-1 concentration, occurs in individuals with type 2 diabetes mellitus (T2DM). […] A growing understanding of the roles of incretin hormones in T2DM may further clarify the application of incretin-based treatment strategies.
#1 The Gut: A Key to the Pathogenesis of Type 2 Diabetes?
https://www.genengnews.com/insights/the-gut-a-key-to-the-pathogenesis-of-type-2-diabetes/
The gastric emptying rates in patients with T2DM show great variability, and a consistent abnormality does not seem to prevail. […] A similar impairment (and a similar impairment of the incretin effect) is seen in obesity. […] The loss of the incretin effect is of major importance for the postprandial hyperglycemia of the patients with T2D, and restoration of the incretin effect with GLP-1 receptor agonists provides part of the explanation for the antidiabetic effects of these agents. […] There is a general misconception that meal intake should lead to inhibition of glucagon secretion; on the contrary, most meals, in particular protein-rich meals, will stimulate glucagon secretion, but for patients with T2DM the increase is even larger. […] An increased activity of GIP might, therefore, contribute to the postprandial hyperglucagonemia in T2DM.
#1 Review on Potential Vitamin D Mechanism with Type 2 Diabetes Mellitus Pathophysiology in Malaysia
http://www.foodandnutritionjournal.org/volume6number1/review-on-potential-vitamin-d-mechanism-with-type-2-diabetes-mellitus-pathophysiology-in-malaysia/
Evidences on vitamin D deficiency suggest there is increasing risk of diabetes. […] The development of literary findings encompasses on the etiology of diabetes which highly correlates with decreased mechanism of action of vitamin D. […] Existing evidence showing the biochemical function of vitamin D is strongly involved in the pathogenesis of T2DM which requires considerable attention. […] However, vitamin D deficiency has been speculated to have a functional role in many mechanisms of insulin signalling related to T2DM since a decade ago with tremendous research. […] Although this mechanism is not well understood, evidence suggests low vitamin D may increase the risk factor of diabetes through the disruption of pancreatic b-cell and increased the insulin resistance. […] Vitamin D revealed its insulinotropic effect due to the presence of vitamin D receptor (VDR) in the pancreas.
#1 Review on Potential Vitamin D Mechanism with Type 2 Diabetes Mellitus Pathophysiology in Malaysia
http://www.foodandnutritionjournal.org/volume6number1/review-on-potential-vitamin-d-mechanism-with-type-2-diabetes-mellitus-pathophysiology-in-malaysia/
Vitamin D acts indirectly on lipid impairment and diabetes pathogenesis. […] The hallmarks of T2DM include insulin resistance, pancreatic -cells dysfunction and systemic inflammation. […] Biologically understanding, vitamin D which has beneficial effects on insulin mechanism may act in two pathways either directly or indirectly. […] Activated vitamin D may increase the secretion of insulin in pancreatic -cells, thus improve glucose uptake in the cells by modulating signal molecules that are involved in the insulin signalling cascade and that reduce the notch effects of inflammatory cytokines. […] The indirect effect of vitamin D is also exerted by intracellular calcium and an influx of calcium in the cell membrane through the -cells and peripheral insulin targeted tissues. […] Furthermore, the secretion of PTH depends on the level of vitamin D which indicates association with insulin synthesis and secretion.
#1 Type 2 diabetes mellitus in adults: pathogenesis, prevention and therapy | Signal Transduction and Targeted Therapy
https://www.nature.com/articles/s41392-024-01951-9
Type 2 diabetes (T2D) is a disease characterized by heterogeneously progressive loss of islet cell insulin secretion usually occurring after the presence of insulin resistance (IR) and it is one component of metabolic syndrome (MS), and we named it metabolic dysfunction syndrome (MDS). […] The pathogenesis of T2D is not fully understood, with IR and cell dysfunction playing central roles in its pathophysiology. Dyslipidemia, hyperglycemia, along with other metabolic disorders, results in IR and/or islet cell dysfunction via some shared pathways, such as inflammation, endoplasmic reticulum stress (ERS), oxidative stress, and ectopic lipid deposition. […] T2D is often accompanied by other components of MDS, such as preobesity/obesity, metabolic dysfunction associated steatotic liver disease, dyslipidemia, which usually occurs before it, and they are considered as the upstream diseases of T2D.
#1 New mechanism behind vascular damage in type 2 diabetes identified | Karolinska Institutet
https://news.ki.se/new-mechanism-behind-vascular-damage-in-type-2-diabetes-identified
Researchers at Karolinska Institutet have discovered a new mechanism behind blood vessel damage in type 2 diabetes. […] A new study from Karolinska Institutet shows that extracellular vesicles small membrane bubbles released from red blood cells can contribute to blood vessel damage. […] The results showed that a specific signaling molecule, arginase, is transported with the vesicles and causes the formation of harmful free oxygen radicals in the blood vessel wall. This impairs the blood vessels’ ability to dilate, which in turn can contribute to the vascular complications seen in diabetes. […] Our results provide a new understanding of how red blood cells contribute to vascular damage in type 2 diabetes and point to possible treatment strategies to counteract these complications.
#1 Brown adipose tissue: a protective mechanism in âpre-prediabetesâ? | Journal of Nuclear Medicine
https://jnm.snmjournals.org/content/early/2022/04/07/jnumed.121.263357
Brown adipose tissue (BAT) is present in a significant number of adult humans and has been postulated to exert beneficial metabolic effects. […] These findings may indicate that BAT is recruited to counteract incipient pre-prediabetic states, potentially serving as a first-line protective mechanism against very early metabolic or hormonal variations.
#1 Type 2 diabetes: a new disease mechanism uncovered
https://www.ircm.qc.ca/en/news-detail/diabete-de-type-2-un-nouveau-mecanisme-de-la-maladie-mis-au-jour?fbclid=IwAR2FNLEqzdjA-TEvrhK68iJ6dvJMVaotfWSi83Cj1nIh76ROt7JZBDUj9GE
Ahead of World Diabetes Day, new work from Dr. May Faraj, Director of the Nutrition, Lipoproteins and Cardiometabolic Diseases Research Unit at the Montreal Clinical Research Institute (IRCM) and Full Professor in the Department of Nutrition at the Universit de Montral, establishes for the first time a new mechanism and role for LDL in the development of type 2 diabetes, beyond its traditional role in the development of cardiovascular disease in humans. […] Clinical evidence originating from Dr. May Farajs laboratory 15 years ago, and confirmed in large epidemiological studies, indicate that elevated numbers of LDL also promote the development of type 2 diabetes (T2D) in humans. However, to this day, mechanisms linking LDL to higher T2D risks were poorly understood. […] Dr. Farajs team found that subjects with high numbers of LDL have higher inflammatory responses in their fat tissue than subjects with low numbers of LDL. The regulated inflammatory responses in the adipose tissue of subjects with high LDL only were associated with abnormalities in carbohydrate and fat metabolism in their adipose tissue and body. Over time, these metabolic abnormalities are known to promote the development of T2D if not treated. Finally, in cultures, LDL was able to reproduce the activation of inflammatory responses in subjects fat tissue and immune cells, particularly when the LDL was isolated from subjects with high numbers of LDL.
#1 Metabolic disorders in prediabetes: From mechanisms to therapeutic management
https://www.wjgnet.com/1948-9358/full/v15/i3/361.htm
The primary preventive measures for prediabetes include lifestyle interventions and pharmacotherapy. […] Pharmacological management is another form of prediabetes intervention that is remarkably more effective in controlling weight and blood glucose than dietary control. […] The main available drugs include metformin, GLP-1 receptor agonists, SGLT2 inhibitors, vitamin D supplements, and Chinese herbal medicine, among others. […] Metformin is a primary hypoglycemic agent that can lower glucose levels by impeding glucose production and enhancing its uptake and utilization. […] Metformin stimulates AMPK, considerably ameliorating abnormalities in glycolipid metabolism. […] GLP-1 is a type of entero-insulin, a hormone-stimulated and secreted by intestinal food and endothelial cells, respectively, that acts via GLP-1R on pancreatic -cells to generate more intracellular cyclic AMP and ATP, thereby promoting insulin release from pancreatic-cells.
#1 Hemoglobin A1C (HbA1c) Test: MedlinePlus Medical TestLock
https://medlineplus.gov/lab-tests/hemoglobin-a1c-hba1c-test/
Prediabetes means that your blood glucose levels are higher than normal, but not high enough to diagnosed as diabetes. […] Lifestyle changes, such as healthy eating and exercise, may help delay or prevent prediabetes from becoming type 2 diabetes. […] If you have diabetes or prediabetes, an A1C test can help monitor your condition and check how well you’ve been able to control your blood sugar levels. […] To diagnose diabetes or prediabetes, the percentages commonly used are: Prediabetes: A1C between 5.7% and 6.4%. […] Also, if you have a condition that affects your red blood cells, such as anemia or another type of blood disorder, an A1C test may not be accurate for diagnosing diabetes.
#1
https://journals.lww.com/jodb/fulltext/2021/12030/mechanism_of_physical_activity_in_the_prevention.4.aspx
Structuring the lifestyle with diet modifications and a minimum of 120-150min of PA per week is highly effective in PDM, preventing the onset of diabetes and reversing newly diagnosed diabetes. […] The mechanism by which PA works is by decreasing hepatic glucose production and oxidative stress and by increasing peripheral glucose uptake that in turn helps in glucose-insulin regulation thereby controlling the glycemic load and variability.
#1 Mechanism of Action and Use of Metformin for Diabetes
https://www.endocrinologyadvisor.com/features/metformin-for-diabetes/
Prediabetes occurs when an individuals blood-sugar levels are higher than normal but not high enough to be classified as diabetes. Those with prediabetes have a higher chance of developing type 2 diabetes. For some individuals, this is a reversible condition through lifestyle modifications and medications. Metformins place in therapy: Metformin can be used in individuals with prediabetes at high risk for type 2 diabetes, but lifestyle modifications have been shown to decrease the risk more than the use of metformin. Metformin shows greater benefit for individuals with a higher body mass index (BMI) who have prediabetes.
#1 Metabolic disorders in prediabetes: From mechanisms to therapeutic management
https://www.wjgnet.com/1948-9358/full/v15/i3/361.htm
SGLT2 inhibitors reduce SGLT2 activity and the efficiency of glucose uptake in the proximal tubules of the kidney, which increases the urinary glucose concentration and reduces blood glucose. […] These findings show that SGLT2 inhibitors are highly effective in preventing diabetes. […] Current treatments for prediabetic patients predominantly consist of lifestyle and pharmacological interventions. […] Integrating lifestyle and pharmacological interventions is poised to become a new direction in prediabetes treatment. […] This paper provides a comprehensive overview of the mechanisms behind prediabetes development and its associated therapeutic drugs. Prediabetes is significantly influenced by unhealthy lifestyles. To achieve complete remission, it is crucial to maintain a healthy lifestyle, including a balanced diet and regular physical activity.
#1 Mechanism of metabolic surgery for the treatment of Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM)
https://www.oaepublish.com/articles/2574-1225.2023.29
After metabolic surgery, patients with type 2 diabetes (T2DM) typically experience a rapid improvement in glycemic control before any significant weight loss occurs. […] While historically believed to be related to weight loss and caloric restriction, multiple weight loss independent mechanisms have been identified to contribute to the long-term glycemic effects induced by metabolic surgery. […] It is also becoming increasingly evident that adipose tissue, specifically visceral adipose tissue, is implicated in the pathogenesis of insulin resistance (IR) and T2DM through inflammatory changes involving the host immune system. […] Therefore, metabolic surgery may exert its effects by reducing the inflammatory response through reduction of adipose. […] Together, this leads to reduced gluconeogenesis, improved glucose tissue uptake, reduced IR, and improved -cell function after metabolic surgery.
#2 Type 2 Diabetes pathogenesis and treatments | DMSO
https://www.dovepress.com/a-review-of-current-trends-with-type-2-diabetes-epidemiology-aetiology-peer-reviewed-fulltext-article-DMSO
Prediabetes is characterised by raised blood glucose levels (fasting plasma glucose levels of 6.1-6.9 mmol/L and two hours post glucose ingestion levels between 7.8-11 mmol/L) due to declining islet beta-cell mass and function but not enough to warrant a diagnosis of T2D. […] Patients with prediabetes are asymptomatic but ~5-10% progress to T2D each year. […] Studies have demonstrated that weight loss and exercise can usually delay progression to T2D, or even prevent T2D from manifesting; lifestyle interventions reduce the risk of T2D progression in 40-70% of adults with prediabetes. […] It has been estimated that ~70% of individuals with persistent prediabetes will eventually develop T2D, and that 470 million people will have prediabetes by 2030. […] The consensus in the literature is that T2D clinical manifestation is provoked by peripheral tissue insulin resistance, which is in turn, usually induced by obesity.
#2
https://journals.lww.com/jodb/fulltext/2021/12030/mechanism_of_physical_activity_in_the_prevention.4.aspx
Insulin resistance of skeletal muscle glucose transport is one of the key defects in the development of IGT and Type 2 DM (T2DM). […] Proper fat metabolism, hepatic glucose production, and glycemic control are the main influencing factors in glucose homeostasis, which is an important factor required for the prevention and management of diabetes. […] PA is assumed to work in such a way that the insulin secretion and post heparin lipoprotein lipase activity can be improved and insulin-mediated glucose disposal and triglyceride concentration level can be found to be decreased. […] The neuro-endocrine system plays a major role in gluco-regulation during intensive PA. […] Increasing muscle contraction improves glucose uptake by muscles and hence there will be no need for dependency on insulin or oral hypoglycemic drugs.
#2 Mechanism linking diabetes mellitus and obesity | DMSO
https://www.dovepress.com/mechanism-linking-diabetes-mellitus-and-obesity-peer-reviewed-fulltext-article-DMSO
Body mass index has a strong relationship to diabetes and insulin resistance. In obese individuals, the amount of nonesterified fatty acids, glycerol, hormones, cytokines, proinflammatory markers, and other substances that are involved in the development of insulin resistance, is increased. The pathogenesis in the development of diabetes is based on the fact that the -islet cells of the pancreas are impaired, causing a lack of control of blood glucose. The development of diabetes becomes more inevitable if the failure of -islet cells of the pancreas is accompanied by insulin resistance. […] Insulin resistance leads to elevated fatty acids in the plasma, causing decreased glucose transport into the muscle cells, as well as increased fat breakdown, subsequently leading to elevated hepatic glucose production. Insulin resistance and pancreatic -cell dysfunction must occur simultaneously for type 2 diabetes to develop.
#2 Type 2 Diabetes pathogenesis and treatments | DMSO
https://www.dovepress.com/a-review-of-current-trends-with-type-2-diabetes-epidemiology-aetiology-peer-reviewed-fulltext-article-DMSO
Obesity is characterised by elevated levels of cytokines and fatty acids, and it is thought that elevated levels of both provoke insulin resistance. […] However, it has still not been determined how this occurs mechanistically. […] Following the induction of insulin resistance, islet beta-cells can maintain normoglycaemia and metabolic homeostasis by increasing their secretion of insulin and/or by increasing their number. […] However, over time islet beta-cells are seemingly unable to compensate for the insulin resistance and their ability to secrete insulin decreases and many islet beta-cells undergo apoptosis, which is thought to be a result of a variety of stressors, such as increased insulin demand, oxidative, endoplasmic reticulum, dyslipidemic, amyloidal, and inflammatory stress.
#2 Mechanism linking diabetes mellitus and obesity | DMSO
https://www.dovepress.com/mechanism-linking-diabetes-mellitus-and-obesity-peer-reviewed-fulltext-article-DMSO
Dysfunctions of -cells is a main factor across the progression from prediabetes to diabetes. […] Insulin resistance with impairment of -cell function leads to the development of diabetes. […] A continued decline in -cell function is one of the main causes leading to type 2 diabetes. […] The two actions of NEFA contribute to a significant etiology that links -cell dysfunction and insulin resistance in people with type 2 diabetes, and those who are at risk for the disease.
#2 Type 2 Diabetes Mellitus: New Pathogenetic Mechanisms, Treatment and the Most Important Complications
https://www.mdpi.com/1422-0067/26/3/1094
Traditionally, the dysfunction of Î²-cells has been attributed to the loss of Î²-cell mass due to Î²-cell exhaustion in a state of prolonged elevations in glucose metabolism and insulin secretion, as well as Î²-cells apoptosis caused by glucotoxicity and lipotoxicity. However, it is suggested that the impaired function of Î²-cells may be a result of more complex mechanisms and interactions. […] One of the proposed mechanisms is the dedifferentiation of Î²-cells, a process defined as the loss of Î²-cell-defining transcription factors. Such loss of identity of a Î²-cell can occur as a result of glucotoxicity. […] Chronic hyperglycemia can result in glucotoxicity which promotes the development and progression of T2DM. Elevated levels of NADH and reactive oxygen species (ROS), which are present in chronic hyperglycemia, have been associated with the dysfunction of Î²-cell.
#2 Insulin Resistance in Youth May Inform Type 2 Diabetes Prevention | Newswise
https://www.newswise.com/articles/insulin-resistance-in-youth-may-inform-type-2-diabetes-prevention
Researchers have identified a mechanism underlying insulin resistance in adolescents with obesity. […] The findings present a targetable pathway that could one day allow clinicians to intervene and prevent the onset of type 2 diabetes. […] In adolescents who were insulin-resistant, insulin was unable to inhibit the breakdown of fat, largely because insulin failed to activate the main enzyme regulating fat breakdown in adipose tissue. […] As a result, excess fatty acids continued to flow into other tissues, which may help explain why some adolescents with obesity develop type 2 diabetes. […] The team hopes their identification of this altered mechanism can help researchers better understand how to therapeutically intervene.
#2 Gladstone Scientists Identify Key Mechanism Involved in Type 2 Diabetes | UC San Francisco
https://www.ucsf.edu/news/2012/03/98564/gladstone-scientists-identify-key-mechanism-involved-type-2-diabetes
Scientists at the Gladstone Institutes have discovered a key protein that regulates insulin resistance the diminished ability of cells to respond to the action of insulin and which sets the stage for the development of the most common form of diabetes. […] We identified that p75NTR is a unique player in glucose metabolism, said Akassoglou, who is also an associate professor of neurology at UCSF, which is affiliated with the Gladstone Institutes. Therapies targeted at p75NTR may represent a new therapeutic approach for diabetes. […] Insulin resistance is a key feature of type 2 diabetes, in which glucose builds up in the bloodstream and the bodys cells are unable to function properly. […] Complex signaling interactions between several different types of tissue including fat, liver, muscle and brain regulate glucose metabolism.
#2 Scientists identify key mechanism involved in Type 2 diabetes
https://medicalxpress.com/news/2012-03-scientists-key-mechanism-involved-diabetes.html
Scientists at the Gladstone Institutes have discovered a key protein that regulates insulin resistanceâthe diminished ability of cells to respond to the action of insulin and which sets the stage for the development of the most common form of diabetes. […] In a paper being published online this week in the Proceedings of the National Academy of Sciences, researchers in the laboratory of Gladstone Investigator Katerina Akassoglou, PhD, describe an unexpected role of the p75 neurotrophin receptor in controlling how the body processes sugar. […] „We identified that p75NTR is a unique player in glucose metabolism,” said Dr. Akassoglou, who is also an associate professor of neurology at the University of California, San Francisco, with which Gladstone is affiliated. „Therapies targeted at p75NTR may represent a new therapeutic approach for diabetes.”
#2 Gladstone Scientists Identify Key Mechanism Involved in Type 2 Diabetes | UC San Francisco
https://www.ucsf.edu/news/2012/03/98564/gladstone-scientists-identify-key-mechanism-involved-type-2-diabetes
Because p75NTR is found in fat and muscle tissue and participates in many important functions in the cell, Gladstone scientists hypothesized that p75NTR might also help to regulate glucose metabolism. […] Importantly, regulation by p75NTR enhanced insulins effectiveness in normal lean mice on a normal diet, said Bernat Baeza-Raja, PhD, postdoctoral fellow and lead author of the study. Because these mice already process glucose efficiently, the actions of p75NTR on glucose transport indicate a direct role of this protein in the regulation of glucose metabolism. […] Our studies of p75NTRs unanticipated role in regulating glucose metabolism suggest a new target for drug therapies, said Dr. Akassoglou. Future work is needed to test whether this finding may translate into a potential treatment.
#2 The Mechanisms of the Development of Atherosclerosis in Prediabetes
https://www.mdpi.com/1422-0067/22/8/4108
Lifestyle changes, such as overeating and underexercising, can increase the risk of prediabetes. […] Diabetes is one of the leading causes of atherosclerosis, and recently it became clear that the pathophysiology of atherosclerosis progresses even before the onset of diabetic symptoms. […] In addition to changes in platelets and leukocytes in the hyperglycemic state and damage to vascular endothelial cells, extracellular vesicles and microRNAs were found to be involved in the progression of prediabetes atherosclerosis. […] Numerous studies indicated that prediabetes can cause cardiovascular disease (CVD). […] Moreover, the burden of coronary atherosclerosis in prediabetic patients is more significant than that in normal people. […] Notably, the burden of atherosclerosis appeared even before the clinical manifestations of DM as seen in [4].
#3 Pathogenesis of Pre-Diabetes: Mechanisms of – ProQuest
https://www.proquest.com/scholarly-journals/pathogenesis-pre-diabetes-mechanisms-fasting/docview/216478258/se-2
Thirty-two subjects with impaired fasting glucose (IFG) and 28 subjects with normal fasting glucose (NFG) ingested a labeled meal and 75 g glucose (oral glucose tolerance test) on separate occasions. Fasting glucose, insulin, and C-peptide were higher (P 0.05) in subjects with IFG than in those with NFG, whereas endogenous glucose production (EGP) did not differ, indicating hepatic insulin resistance. […] We conclude that postprandial hyperglycemia in individuals with early diabetes is due to lower rates of glucose disappearance rather than increased meal appearance or impaired suppression of EGP, regardless of their fasting glucose. […] Individuals with impaired tasting glucose (IFG) have a 20-30% chance of developing diabetes over the next 5-10 years. The risk is even greater if they have combined IFG and impaired glucose tolerance (IGT). Furthermore, IFG and IGT are associated with increased risk of cardiovascular events. Therefore, the pathogenesis of IFG alone or in combination with IGT has engendered considerable interest.
#3
https://insight.jci.org/articles/view/143791
Dedifferentiation has been implicated in cell dysfunction and loss in rodent diabetes. […] The increased dedifferentiated cell ratio was inversely correlated with declining C-peptide index. […] These results indicate that islet remodeling with dedifferentiation is the underlying cause of cell failure during the course of diabetes progression in humans. […] Our study using surgically resected pancreatic specimens, taken into consideration with clinical information, demonstrated that islet plasticity in diverse disease conditions, which leads to dedifferentiation, is a pathologic basis of cell failure over the entire course of type 2 diabetes. […] Our observations highlight islet cell dedifferentiation as a mechanism underlying diabetes progression. This makes dedifferentiation a potential target for treatments.
#3 Scientists identify key mechanism involved in Type 2 diabetes
https://medicalxpress.com/news/2012-03-scientists-key-mechanism-involved-diabetes.html
Scientists at the Gladstone Institutes have discovered a key protein that regulates insulin resistanceâthe diminished ability of cells to respond to the action of insulin and which sets the stage for the development of the most common form of diabetes. […] In a paper being published online this week in the Proceedings of the National Academy of Sciences, researchers in the laboratory of Gladstone Investigator Katerina Akassoglou, PhD, describe an unexpected role of the p75 neurotrophin receptor in controlling how the body processes sugar. […] „We identified that p75NTR is a unique player in glucose metabolism,” said Dr. Akassoglou, who is also an associate professor of neurology at the University of California, San Francisco, with which Gladstone is affiliated. „Therapies targeted at p75NTR may represent a new therapeutic approach for diabetes.”
#3 Scientists identify key mechanism involved in Type 2 diabetes
https://medicalxpress.com/news/2012-03-scientists-key-mechanism-involved-diabetes.html
Insulin resistance is a key feature of Type 2 diabetes, in which glucose builds up in the bloodstream and the body’s cells are unable to function properly. […] Complex signaling interactions between several different types of tissueâincluding fat, liver, muscle and brainâregulate glucose metabolism. […] Because p75NTR is found in fat and muscle tissue and participates in many important functions in the cell, Gladstone scientists hypothesized that p75NTR might also help to regulate glucose metabolism. […] „Importantly, regulation by p75NTR enhanced insulin’s effectiveness in normal lean mice on a normal diet,” said Bernat Baeza-Raja, PhD, postdoctoral fellow and lead author of the study. „Because these mice already process glucose efficiently, the actions of p75NTR on glucose transport indicate a direct role of this protein in the regulation of glucose metabolism.” […] „Our studies of p75NTR’s unanticipated role in regulating glucose metabolism suggest a new target for drug therapies,” said Dr. Akassoglou. „Future work is needed to test whether this finding may translate into a potential treatment.”