Pneumonitis – Patofizjologia i mechanizm

Pneumonitis
Patofizjologia i mechanizm

Pneumonitis to zapalenie śródmiąższowe płuc, wynikające z reakcji immunologicznej na antygeny inhalacyjne lub inne czynniki drażniące, różniące się od infekcyjnego zapalenia płuc. Patogeneza obejmuje początkową reakcję nadwrażliwości typu III z udziałem kompleksów immunologicznych i przeciwciał IgG, przechodzącą w reakcję typu IV zależną od limfocytów T CD8+ i CD4+ (Th1, Th2, Th17). W przewlekłych postaciach dominuje odpowiedź Th2, promująca włóknienie płuc poprzez cytokiny takie jak TGF-β, IL-4, IL-13, IL-17, IFN-γ i TNF. Genetyczne predyspozycje związane są z polimorfizmami HLA-DR i HLA-DQ, a palenie tytoniu wykazuje efekt ochronny w pneumonitis z nadwrażliwości, choć jest czynnikiem ryzyka w pneumonitis indukowanym inhibitorami punktów kontrolnych (CIP). Pneumonitis może mieć różne etiologie, w tym popromienną (RILI), polekową (np. CIP, trastuzumab deruxtecan z ILD do 15,4%, w tym 3,5% stopnia 3), chemiczną oraz hypersensitivity pneumonitis (HP), gdzie ekspozycja na antygeny <5 μm prowadzi do zapalenia i włóknienia.

Pneumonitis – definicja i wprowadzenie

Pneumonitis (zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc) to stan zapalny tkanki płucnej charakteryzujący się zapaleniem pęcherzyków płucnych (alveoli) w wyniku działania różnych czynników drażniących. W przeciwieństwie do zapalenia płuc o podłożu infekcyjnym, pneumonitis jest wynikiem reakcji immunologicznej na wdychane antygeny lub inne substancje drażniące. Stan zapalny powoduje utrudnienie wymiany gazowej w pęcherzykach płucnych, co skutkuje zmniejszeniem przechodzenia tlenu do krwiobiegu.¹²

Pneumonitis można klasyfikować na kilka różnych podkategorii, w tym: pneumonitis z nadwrażliwości (hypersensitivity pneumonitis), pneumonitis popromienne, ostre śródmiąższowe zapalenie płuc i chemiczne zapalenie płuc. Wszystkie te podtypy mają podobne objawy, ale różnią się czynnikami wywołującymi.²

Patogeneza pneumonitis

Mechanizmy immunologiczne

Patogeneza pneumonitis jest złożona i obejmuje szereg mechanizmów immunologicznych. Głównie wyróżnia się dwa typy reakcji immunologicznych biorących udział w procesie zapalnym:³⁴

Reakcja nadwrażliwości typu III (zależna od kompleksów immunologicznych)
Reakcja nadwrażliwości typu IV (komórkowa, zależna od limfocytów T)

³⁵

W początkowej fazie pneumonitis, po pierwszej ekspozycji na antygen drażniący, organizm wytwarza przeciwciała IgG skierowane przeciwko tym antygenom. Po powtórnej ekspozycji na ten sam antygen dochodzi do formowania kompleksów immunologicznych antygen-przeciwciało, co aktywuje dopełniacz i zapoczątkowuje reakcję zapalną. To typowa reakcja nadwrażliwości typu III. W ostrej fazie pneumonitis z nadwrażliwości można wykryć wysokie miana specyficznych przeciwciał IgG (precypityn) w surowicy.³⁴

Przy ciągłej ekspozycji na antygen, reakcja immunologiczna zmienia się na typ IV – reakcję komórkową zależną od limfocytów T. Aktywowane zostają cytotoksyczne limfocyty T CD8+, które uwalniają chemokiny prowadzące do aktywacji makrofagów i formowania ziarniaków.³⁴

Rola limfocytów T

W miarę postępu choroby do podostrej i przewlekłej postaci pneumonitis, obserwuje się nasiloną odpowiedź immunologiczną zależną od limfocytów T. Dochodzi do zwiększonej migracji i proliferacji limfocytów T. W przewlekłej postaci choroby dominuje odpowiedź limfocytów pomocniczych Th2, co promuje odkładanie kolagenu i rozwój włóknienia.³⁶

Komórki prezentujące antygen (komórki dendrytyczne i makrofagi pęcherzykowe) prezentują antygeny limfocytom CD4+ Th1 i Th17. To wywołuje kaskadę zapalną z uwolnieniem wielu czynników, w tym interferonu gamma (IFN-γ), czynnika martwicy nowotworów (TNF), interleukiny-17 (IL-17) i interleukiny-22 (IL-22).⁴

IL-17 hamuje apoptozę limfocytów w tkance płucnej, co prowadzi do wysokiego stężenia limfocytów w płucach. To z kolei skutkuje powstaniem charakterystycznego wzoru nieserowaciejących ziarniaków i zapalenia oskrzelików widocznego w badaniu histopatologicznym.⁶

Czynniki genetyczne

Indywidualna podatność na rozwój pneumonitis sugeruje istnienie związków genetycznych. Polimorfizmy genów kodujących cząsteczki uczestniczące w przetwarzaniu i prezentacji antygenów, szczególnie tych zlokalizowanych w regionie głównego układu zgodności tkankowej klasy II (MHC II), takich jak HLA-DR i HLA-DQ, wydają się zwiększać podatność na patologiczny proces sensytyzacji.³⁷

W badaniach nad chorobą hodowców gołębi (jedną z postaci pneumonitis z nadwrażliwości) wykazano znaczący wzrost alleli HLA-DRB1*1305 i HLA-DQB1*0501, podczas gdy zaobserwowano zmniejszenie częstości występowania HLA-DRB1*0802 u pacjentów w porównaniu z grupami kontrolnymi.⁵

Czynniki ryzyka i wspierające rozwój choroby

Palenie tytoniu wydaje się mieć ochronny wpływ przed rozwojem klinicznie istotnego pneumonitis z nadwrażliwości, prawdopodobnie z powodu hamującego działania nikotyny na aktywację makrofagów i proliferację limfocytów.³

Interesujące jest, że w przypadku pneumonitis związanego z inhibitorami punktów kontrolnych (CIP) w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca, historia palenia jest czynnikiem ryzyka rozwoju tego powikłania.⁸

Inne czynniki ryzyka CIP obejmują:⁸⁹

Starszy wiek
Płeć żeńska
Wcześniejsza choroba płuc
Wcześniejsza radioterapia klatki piersiowej
Terapia skojarzona z innymi lekami

Specyficzne typy pneumonitis

Pneumonitis z nadwrażliwości

Pneumonitis z nadwrażliwości (HP, extrinsic allergic alveolitis) to zespół zapalny płuc spowodowany powtarzalnym wdychaniem antygenów u podatnego gospodarza. Choroba może mieć różne nasilenie, obraz kliniczny i przebieg naturalny w zależności od czynnika wywołującego i intensywności ekspozycji.¹⁰¹¹

Wdychane antygeny mniejsze niż 5 μm mogą dotrzeć do miąższu płucnego, przemieszczając się do naczyń limfatycznych i osadzając się na poziomie oskrzelików oddechowych.⁵

W ostrej postaci HP, usunięcie czynnika wywołującego prowadzi do ustąpienia objawów w ciągu kilku dni. W postaci przewlekłej dochodzi do włóknienia płuc, które wiąże się z gorszym rokowaniem.¹²

Pneumonitis popromienne

Pneumonitis popromienne, znane również jako popromienne uszkodzenie płuc (Radiation Induced Lung Injury – RILI), opisuje początkowe uszkodzenie tkanki płucnej przez promieniowanie jonizujące. Promieniowanie stosowane w leczeniu nowotworów może powodować pneumonitis, gdy jest aplikowane na klatkę piersiową lub całe ciało. Pneumonitis popromienne występuje u około 30% pacjentów z zaawansowanym rakiem płuca leczonych radioterapią.¹³¹⁴

RILI obejmuje dwie fazy:¹⁵

Wczesna faza znana jako zapalenie płuc popromienne (RP) – charakteryzuje się ostrym zapaleniem tkanki płucnej w wyniku ekspozycji na promieniowanie
Późna faza nazywana włóknieniem popromiennym (RF) – zespół kliniczny będący wynikiem przewlekłego uszkodzenia tkanki płucnej

Rozwój RILI można podzielić na pięć faz w zależności od czasu ekspozycji:¹⁶

Faza wczesna – rozpoczyna się w ciągu godzin lub dni od radioterapii i składa się z przekrwienia naczyniowego, które wywołuje naciek leukocytów, apoptozę pneumocytów typu I i obrzęk śródpęcherzykowy
Faza wysiękowa – znana również jako kliniczna faza RP, występuje 3-12 tygodni po ekspozycji na promieniowanie
Faza włóknienia – może pojawić się po sześciu miesiącach od ekspozycji na promieniowanie

Ekspresja TGF-β1 jest kluczowa ze względu na napływ fibroblastów i ich konwersję do miofibroblastów, co prowadzi do włóknienia płuc.¹⁶

Pneumonitis polekowe

Wiele leków może powodować pneumonitis, choć dokładny mechanizm, w jakim konkretne leki wywołują zapalenie tkanki płucnej, nie jest jasny. Możliwe, że niektóre leki mogą drażnić komórki płuc, a następnie układ odpornościowy reaguje silną odpowiedzią, która powoduje zapalenie.¹

Polekowe uszkodzenie płuc wynika albo z dysfunkcji komórkowej generującej mechanizm śmierci komórki (apoptoza), albo z upośledzenia sekwencji naprawy komórek i tkanek.¹⁷

Ważnym przykładem jest pneumonitis związany z inhibitorami punktów kontrolnych (CIP) stosowanymi w immunoterapii nowotworów. Mechanizm CIP pozostaje niejasny, ale uważa się, że jest związany z dysregulacją immunologiczną spowodowaną przez inhibitory punktów kontrolnych. Proponowane mechanizmy obejmują:¹⁸

Zwiększoną aktywność limfocytów T przeciwko antygenom krzyżowym obecnym zarówno w guzie, jak i w normalnych tkankach
Podwyższony poziom istniejących wcześniej autoprzeciwciał
Wzrost poziomu cytokin zapalnych
Bezpośrednie wiązanie przeciwciał anty-CTLA-4 z CTLA-4 obecnym w normalnych tkankach

Innym przykładem jest pneumonitis związany z trastuzumabem deruxtecan (T-DXd), koniugatem przeciwciało-lek ukierunkowanym na HER2, stosowanym w leczeniu raka piersi, płuca i żołądka. Ogólna częstość występowania śródmiąższowej choroby płuc (ILD) związanej z T-DXd sięga 15,4% we wszystkich stanach chorobowych, z czego 3,5% stanowią przypadki 3. stopnia.¹⁹

Pneumonitis chemiczne

Pneumonitis chemiczne może być wywołane przez ekspozycję na różne chemikalia, w tym herbicydy, fluorowęglowodory i inne substancje drażniące. Podobnie jak w przypadku innych form pneumonitis, patogeneza obejmuje reakcję zapalną wywołaną przez drażniące działanie tych substancji na tkankę płucną.²

Zmiany histopatologiczne

Histologicznie, pneumonitis charakteryzuje się różnymi zmianami w zależności od etapu i typu choroby:⁶¹²

Ostre pneumonitis:
- Naciek limfoplazmocytarny śródmiąższowy z rozkładem okołooskrzelowym
- Uszkodzenie nabłonka (dokładny mechanizm nieznany)
- Organizujące się zapalenie płuc
Przewlekłe pneumonitis:
- Zapalenie śródmiąższowe i zniszczenie pęcherzyków płucnych (plastra miodu)
- Obecność szczelin cholesterolowych lub ciałek asteroidalnych wewnątrz lub na zewnątrz nieserowaciejących ziarniaków
- Obszary komórkowego śródmiąższowego zapalenia płuc z komórkami olbrzymimi lub ziarniniakami otaczającymi oskrzeliki
- Zaawansowane włóknienie śródmiąższowe

Niektóre organy zalecają zastąpienie kategoryzacji ostrej-podostrej-przewlekłej klasyfikacją definiującą HP jako niewłókniające (brak radiologicznych lub histopatologicznych dowodów włóknienia) lub włókniające (radiologiczne i/lub histopatologiczne dowody włóknienia).⁶

Mechanizmy molekularne i komórkowe

Rola cytokin i chemokin

W patogenezie pneumonitis istotną rolę odgrywają różne cytokiny i chemokiny, które regulują odpowiedź zapalną i immunologiczną:²⁰²¹

TGF-β (transformujący czynnik wzrostu beta) – kluczowy w procesie włóknienia, stymuluje konwersję fibroblastów do miofibroblastów
IL-4 i IL-13 – cytokiny promujące odpowiedź Th2 i włóknienie
IL-17 – hamuje apoptozę limfocytów, co prowadzi do ich akumulacji w płucach
IL-6 – prozapalna cytokina uczestnicząca w ostrym zapaleniu
PDGF (płytkopochodny czynnik wzrostu) – stymuluje proliferację fibroblastów
IFN-γ – prozapalny i modulujący odpowiedź immunologiczną

Interakcje komórkowe

W rozwoju pneumonitis uczestniczą różne typy komórek:²⁰²¹

Pneumocyty typu I i II – ludzki nabłonek pęcherzykowy składa się z pneumocytów typu I i II, które stanowią odpowiednio 90% i 10% komórek w pęcherzykach płucnych. Promieniowanie jonizujące wywołuje bezpośrednie uszkodzenie DNA, a także generowanie reaktywnego tlenu, co przyczynia się do apoptozy wrażliwych pneumocytów typu I w ciągu minut
Limfocyty – odgrywają istotną rolę we wczesnym zapaleniu płuc wywołanym promieniowaniem
- Limfocyty Th1 – promują odpowiedź prozapalną
- Limfocyty Th2 – uczestniczą w procesie profibrotycznym
- Limfocyty Th17 – wydzielają IL-17, hamującą apoptozę limfocytów w płucach
Neutrofile i makrofagi – wywołują efekty profibrotyczne poprzez wydzielanie TGF-β, IL-6 i PDGF
Fibroblasty – aktywowane pod wpływem IL, TNF, TGF i PDGF do syntezy macierzy pozakomórkowej (ECM)

W fazie wczesnej (RP) molekuły związane ze wzorcem uszkodzenia (DAMPs) są uwalniane z komórek w celu rekrutacji wielu komórek efektorowych układu odpornościowego, aby gromadzić uszkodzenia tkanki płucnej i przyczyniać się do przebudowy tkanki.²⁰

Pneumonitis w kontekście innych chorób

Pneumonitis w COVID-19

Badania autopsyjne pacjentów, którzy zmarli z powodu ciężkiej infekcji SARS-CoV-2, ujawniają obecność uszkodzenia ściany pęcherzyka płucnego i rozlanego uszkodzenia pęcherzyków płucnych zgodnego z ARDS (zespołem ostrej niewydolności oddechowej).²²

Jednak w porównaniu z klasycznym ARDS, badania autopsyjne wskazują również na większe obciążenie zakrzepowe w naczyniach włosowatych płuc, co sugeruje większą patogenną rolę zakrzepicy i waskulopatii mikroangiopatycznej w ARDS związanym z COVID-19.²²

Badania zbiorowo wykazują, że zatorowość zakrzepowa występuje częściej i jest związana z wyższą śmiertelnością u pacjentów z COVID-19.²²

Pneumonitis w chorobach układu oddechowego

Pneumonitis może towarzyszyć różnym chorobom układu oddechowego lub być ich powikłaniem. Pacjenci z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) mogą mieć wyższe ryzyko rozwoju pneumonitis podczas leczenia inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych.⁹

Niedawne badania wykazały, że liczba komórek CD4+ z ekspresją PD-1 jest zwiększona u pacjentów z POChP. Dlatego pacjenci z łagodną POChP mogą mieć wyższą zachorowalność na CIP, ale dłuższe przeżycie wolne od progresji (PFS) niż osoby bez POChP podczas stosowania inhibitorów punktów kontrolnych.⁹

Pneumonitis w chorobach autoimmunologicznych

Zapalenie śródmiąższowe płuc często komplikuje przebieg zapalenia wielomięśniowego i zapalenia skórno-mięśniowego (PM/DM) i jest ważną przyczyną zgonów w tych chorobach. Uszkodzenie śródbłonka prawdopodobnie odgrywa istotną rolę poprzez produkcję czynników wzmagających włóknienie, takich jak TGF-β lub ET-1 (endotelina-1) w PM/DM.²³

Podsumowanie patogenezy pneumonitis

Pneumonitis jest złożonym procesem zapalnym w płucach, który może być wywołany przez różnorodne czynniki. Kluczowe elementy patogenezy obejmują:⁴⁶²¹

Początkowa reakcja nadwrażliwości typu III (zależna od kompleksów immunologicznych) z produkcją przeciwciał IgG
Przejście do reakcji nadwrażliwości typu IV (komórkowa) z aktywacją limfocytów T
Rola cytokin prozapalnych i profibrotycznych (TGF-β, IL-4, IL-13, IL-17, IFN-γ, TNF)
Udział różnych typów komórek: pneumocytów, makrofagów, limfocytów, neutrofili i fibroblastów
Czynniki genetyczne wpływające na podatność (polimorfizmy HLA)
Progresja do włóknienia w przypadkach przewlekłych, co wiąże się z gorszym rokowaniem

Zrozumienie mechanizmów patogenetycznych pneumonitis ma kluczowe znaczenie dla opracowania skutecznych metod diagnostycznych, profilaktycznych i terapeutycznych tego stanu zapalnego płuc.¹⁶

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Pneumonitis – Symptoms and causes – Mayo Clinic
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/pneumonitis/symptoms-causes/syc-20352623
Pneumonitis happens when an irritating substance causes inflammation in the tiny air sacs called alveoli in your lungs. Inflamed lung tissue makes it hard for oxygen to pass through the alveoli into the bloodstream. […] Many causes have been linked to pneumonitis. But it’s not clear why some people have a strong immune system response to certain substances that cause pneumonitis, while others do not. For many people, the specific substance causing the inflammation is never identified. […] Many medicines can cause pneumonitis. But the exact reason why certain medicines cause inflamed lung tissue isn’t clear. It’s possible that some medicines may irritate lung cells, and then the immune system has a strong response that causes inflammation. […] Some people who have radiation therapy to the chest, such as for breast or lung cancer, may get pneumonitis. Pneumonitis also can happen after whole-body radiation therapy that’s done to prepare a person for a bone marrow transplant. Symptoms usually appear in the first few months after radiation treatment is finished.
#2 Pneumonitis – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Pneumonitis
Pneumonitis describes general inflammation of lung tissue. Possible causative agents include radiation therapy of the chest, exposure to medications used during chemotherapy, the inhalation of debris (e.g., animal dander), aspiration, herbicides or fluorocarbons and some systemic diseases. If unresolved, continued inflammation can result in irreparable damage such as pulmonary fibrosis. […] Pneumonitis can be classified into several different specific subcategories, including hypersensitivity pneumonitis, radiation pneumonitis, acute interstitial pneumonitis, and chemical pneumonitis. These all share similar symptoms, but differ in causative agents. Diagnosis of pneumonitis remains challenging, but several different treatment paths (corticosteroids, oxygen therapy, avoidance) have seen success.
#3 Hypersensitivity Pneumonitis – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499918/
Hypersensitivity pneumonitis (HP) classified as an interstitial lung disease is characterized by a complex immunological reaction of the lung parenchyma in response to repetitive inhalation of a sensitized allergen. […] Lung parenchymal inflammation in HP is a combination of type-III and type-IV hypersensitivity reactions. The offending antigen or chemical agent initially triggers an immune complex-mediated (type III) hypersensitivity reaction after initial sensitization. Hence, in acute HP, high titers of specific IgG antibodies (precipitins) can be detected in serum. Continued exposure to the antigen shifts it to a delayed (type IV) hypersensitivity reaction. This activates CD8 cytotoxic T cells releasing chemokines that result in macrophage activation and granuloma formation. As the disease progresses to subacute and chronic HP, an exaggerated T-cell-mediated immune response is noted. This results in increased T-cell migration and proliferation. The mechanism behind progression to fibrosis is not clearly understood. There is thought to be a shift to the increased TH2 response that promotes collagen deposition and fibrosis. The individual differences in susceptibility to HP suggests a genetic link likely through major histocompatibility complex (MHC) class II namely HLA-DR and DQ. […] Cigarette smoking seems to protect from developing clinically significant HP likely due to nicotine inhibiting macrophage activation and lymphocyte proliferation.
#4 Hypersensitivity Pneumonitis: Background, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/299174-overview
A two-hit mechanism has been proposed in which the first hit is greater susceptibility, either because individuals are genetically predisposed to the development of HP or because they are at greater risk for developing the disease because of heavy environmental exposure. Antigen exposure constitutes the second hit, resulting in disease or disease progression. […] The mechanisms of disease are not completely understood. Acute HP is thought to occur primarily via a type III hypersensitivity reaction. Most patients show evidence of specific antibodies in their serum, and bronchoalveolar lavage (BAL) studies may demonstrate high levels of proinflammatory chemokines. This is further supported by the discovery of complement and immunoglobulin deposition in vessel walls on immunofluorescence. […] Subacute and chronic forms of HP are thought to transition more toward type IV T cell-mediated hypersensitivity reactions. Antigen-presenting cells (ie, dendritic cells and alveolar macrophages) present antigens to CD4+ Th1 and Th17 cells. This triggers an inflammatory cascade with release of many factors, including interferon (IFN)-, tumor necrosis factor (TNF), interleukin (IL)-17, and IL-22.
#5 Hypersensitivity pneumonitis: a complex lung disease | Clinical and Molecular Allergy | Full Text
https://clinicalmolecularallergy.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12948-017-0062-7
Inhaled antigens less than 5 m in diameter may reach the lung parenchyma, moving to the lymphatic vessels and depositing at the level of respiratory bronchioles. […] The pathogenesis of HP is quite similar regardless of the causative agent: the inflammatory response of the alveolar mucosa is a hypersensitivity reaction of type 3 (immune-complex-mediated) or type 4 (T lymphocytes mediated). […] T-lymphocytes mediated hypersensitivity response is the most important type 4 immune reaction in the pathogenesis of HP. […] The genetic factors determining individual predisposition to HP are still unclear, but in pigeon breeders disease (PBD) patients Camarena et al. showed a significant increase of the alleles HLA-DRB1*1305 and HLA-DQB1*0501, while a decrease of HLA-DRB1*0802 was noticed in patients versus both control groups.
#6 Hypersensitivity Pneumonitis: Background, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/299174-overview
The apoptosis of lung tissue lymphocytes is inhibited by IL-17, resulting in the high prevalence of lymphocytes in the lung. This, in turn, results in the pattern of noncaseating granulomas and bronchiolitis seen on pathology. In chronic stages, a CD4+ Th2 cytokine pattern dominates. This correlates with fibrotic progression in late disease. […] Histologically, chronic HP is characterized by interstitial inflammation and alveolar destruction (honeycombing). Cholesterol clefts or asteroid bodies are present within or outside noncaseating granulomas. Areas of cellular interstitial pneumonia with giant cells or granulomas surrounding bronchioles may help distinguish chronic HP from usual interstitial pneumonia (UIP) or fibrotic nonspecific interstitial pneumonia (NSIP). […] It should be noted that some bodies have recommended replacing the acute-subacute-chronic categorization with a classification that defines HP as either nonfibrotic (no radiologic or histopathologic evidence of fibrosis) or fibrotic (radiologic and/or histopathologic evidence of fibrosis).
#7 Diagnosis of Fibrotic Hypersensitivity Pneumonitis: Is There a Role for Biomarkers?
https://www.mdpi.com/2075-1729/13/2/565
Hypersensitivity pneumonitis (HP) is a complex interstitial lung syndrome characterized by an immunological reaction to a wide variety of organic or low-molecular-weight chemical particles. This immunological reaction arises with repeated and prolonged inhalation of an environmental antigen, to which the individual is sensitized. Early findings suggest the disease pathogenesis is mediated by circulating specific IgG antibodies (precipitins) through the formation of antigenâantibody complexes, in a type III hypersensitivity reaction. This hypothesis was challenged by the absence of precipitins in some patients, the absence of vasculitis and neutrophilic infiltrates in tissue samples and the lack of histological features of HP in animal models injected with precipitins and exposed to inciting antigens. The important role of innate immune response was later described and both mechanisms of type III and type IV hypersensitivity reactions are currently thought to occur. Polymorphisms of genes encoding molecules involved in antigen processing and presentation, remarkably those located on the major histocompatibility complex II region, appear to increase the susceptibility to a pathological sensitization process. Furthermore, the T-cell effector subset response appears to influence histological patterns, with skewing toward Th2 activity correlating with sustained inflammation and fibrotic response. In addition to the inciting antigens, exposure to other external agents such as bacteria, fungi, mites and other inert particles and chemicals is thought to contribute to HP pathogenesis.
#8 The mechanism and risk factors for immune checkpoint inhibitor pneumonitis in non-small cell lung cancer patients | Cancer Biology & Medicine
https://www.cancerbiomed.org/content/17/3/599.full
ICIs are usually combined with chemotherapeutic drugs, tyrosine kinase inhibitors, or additional immune-targeted drugs. […] However, the incidence of any-grade CIP was found to be increased threefold in a combination group compared with a chemotherapy group. […] In conclusion, with the popular use of combination therapy, the incidence of CIP will inevitably increase. […] The occurrence of CIP may be related to age, smoking history, drug type, treatment history, and histological type. […] A history of smoking is also a risk factor for CIP. […] Notably, patients with squamous histology have a higher incidence but a lower mortality rate of immune-related pneumonitis than those with adenocarcinoma histology. […] CIP is an immune-related adverse event with relatively low morbidity and high mortality, which is relatively common in NSCLC patients. […] The risk factors for CIP are older age, female sex, history of smoking, histological type associated with CIP, previous lung disease, prior thoracic irradiation, and treatment combinations with other drugs.
#9 The mechanism and risk factors for immune checkpoint inhibitor pneumonitis in non-small cell lung cancer patients | Cancer Biology & Medicine
https://www.cancerbiomed.org/content/17/3/599
To date, the incidence of CIP is approximately 5% for any grade and 1% for grade 3 or higher pneumonitis in patients treated with anti-PD-1/PD-L1 antibodies. […] A study showed that prior lung disease, prior thoracic radiotherapy, and prior combination therapy were significant risk factors for pneumonitis (odds ratios: 2.86, 3.34, and 2.73, respectively). […] The leading reasons may be the decline in pulmonary function and poor resistance to outside factors in COPD and asthma patients. […] However, recent studies have reported that the numbers of CD4+ cells with PD-1 expression increased in COPD patients. […] Therefore, patients with mild COPD may have a higher morbidity of CIP but a longer progression-free survival (PFS) than those without COPD when using ICIs. […] Several studies have suggested that a history of previous RT is a potential risk factor for CIP. […] However, the incidence of pneumonitis in patients with prior radiotherapy may be elevated because of damaged pulmonary function caused by thoracic irradiation. […] A recent retrospective analysis of 188 NSCLC patients showed that RT parameters (technique, timing, courses, and prior chest-RT dosimetric parameters) were not associated with immune-related pneumonitis.
#10 Hypersensitivity Pneumonitis: Background, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/299174-overview
Hypersensitivity pneumonitis (HP; or extrinsic allergic alveolitis) is an inflammatory syndrome of the lung caused by repetitive inhalation of antigenic agents in a susceptible host. The syndrome varies in intensity, clinical presentation, and natural history depending on the inciting agent, as well as the intensity of exposure. In most cases, disease can be reversed with prompt diagnosis followed by identification and removal of exposure risks. Accordingly, the prognosis is generally very good. […] HP comprises a spectrum of immune-mediated disorders characterized by diffuse inflammation of interstitial lung, terminal bronchioli, and alveoli. Inflammation is caused by prolonged or frequent exposure of inhaled antigens that are generally smaller than 5 m. Although offending antigens are ubiquitous, the incidence of disease is comparatively small.
#11 Hypersensitivity pneumonitis (extrinsic allergic alveolitis): Epidemiology, causes, and pathogenesis – UpToDate
http://www.uptodate.com/contents/epidemiology-and-causes-of-hypersensitivity-pneumonitis-extrinsic-allergic-alveolitis
Hypersensitivity pneumonitis (HP), also called extrinsic allergic alveolitis, is a complex syndrome of varying intensity, clinical presentation, and natural history rather than a single, uniform disease. It represents an immunologic reaction to an inhaled agent, particularly an organic antigen, occurring within the pulmonary parenchyma. Numerous inciting agents have been described, including, but not limited to, agricultural dusts, bioaerosols, and certain reactive chemical species. […] The epidemiology, pathogenesis, and etiologic agents of HP will be reviewed here. The major sources of these agents are discussed in the text, while the individual causes are listed in the tables. […] PATHOGENESIS: Immunopathogenesis, Genetic predisposition.
#12 Hypersensitivity-Pneumonitis | Calgary Guide
https://calgaryguide.ucalgary.ca/hypersensitivity-pneumonitis-pathogenesis-and-clinical-findings/hypersensitivity-pneumonitis-2021/
Hypersensitivity Pneumonitis: Pathogenesis and clinical findings […] Organic antigen identified by dendritic cells […] Immune complex Production of IgG antibodies (Type III hypersensitivity) […] Cell mediated Sensitization of helper T cells (Type IV hypersensitivity) […] In acute HP, removal of inciting antigen results in resolution of symptoms within days. […] Lymphoplasmocytic interstitial infiltrate with bronchiolocentric distribution on pathology Epithelial injury (exact mechanism unknown) […] Organizing pneumonia […] Systemic release of cytokines disrupts hypothalamic regulation […] Macrophages ingest antigens […] Poorly formed granulomas on pathology […] Tissue breakdown from neutrophils activates fibroblasts, which deposit collagen […] Chronic deposition of collagen replaces normal lung parenchyma by scar tissues (Chronic Findings) […] Neutrophil elastase breaks down lung elastic fibers […] Tissue destruction of alveolar walls creates larger air spaces […] Pathology: Advanced interstitial fibrosis
#13 Pneumonitis – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Pneumonitis
Alveoli are the primary structure affected by pneumonitis. Any particles that are smaller than 5 microns can enter the alveoli of the lungs. In the case of pneumonitis, it is more difficult for this exchange of oxygen to occur since irritants have caused inflammation of the alveoli. Due to the lack of a definitive determination of a single irritant causing pneumonitis, there are several possible causes. […] Radiation Pneumonitis, also known as Radiation Induced Lung Injury, describes the initial damage done to the lung tissue by ionization radiation. Radiation, used to treat cancer, can cause pneumonitis when applied to the chest or full body. Radiation pneumonitis occurs in approximately 30% of advanced lung cancer patients treated with radiation therapy. […] Typical treatment for pneumonitis includes conservative use of corticosteroids such as a short course of oral prednisone or methylprednisolone. Inhaled corticosteroids such as fluticasone or budesonide may also be effective for reducing inflammation and preventing re-inflammation on a chronic level by suppressing inflammatory processes that may be triggered by environmental exposures such as allergens. Severe cases of pneumonitis may require corticosteroids and oxygen therapy, as well as elimination of exposure to known irritants.
#14 Radiation pneumonitis and fibrosis: Mechanisms underlying its pathogenesis and implications for future research (Journal Article) | OSTI.GOV
https://www.osti.gov/biblio/20850248
Radiation pneumonitis and subsequent radiation pulmonary fibrosis are the two main dose-limiting factors when irradiating the thorax that can have severe implications for patients’ quality of life. […] In this article, the current concepts about the pathogenetic mechanisms underlying radiation pneumonitis and fibrosis are presented. […] The interplay of cells and the wide variety of molecules orchestrating the immunologic response to radiation, their interactions with specific receptors, and the cascade of events they trigger are elucidated.
#15 Radiation-induced lung injury: current evidence | BMC Pulmonary Medicine | Full Text
https://bmcpulmmed.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12890-020-01376-4
Pneumonitis is caused by direct cytotoxic effect, oxidative stress, and immune-mediated injury. […] Radiation Induced Lung Injury (RILI) encompasses two phases: an early phase known as Radiation Pneumonitis (RP), characterized by acute lung tissue inflammation as a result of exposure to radiation; and a late phase called Radiation Fibrosis (RF), a clinical syndrome that results from chronic pulmonary tissue damage. […] The inflammatory response induces a cycle of increased inflammation, vascular permeability, and cytokine release within days or weeks. […] Macrophage accumulation and activation contribute to the development of hypoxia, stimulating the production of reactive oxygen species and reactive nitrogen species (ROS/RNS) and proinflammatory, profibrogenic and proangiogenic cytokines that perpetuate a non-healing tissue response that leads to chronic radiation injury.
#16 Radiation-induced lung injury: current evidence | BMC Pulmonary Medicine | Full Text
https://bmcpulmmed.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12890-020-01376-4
The changes induced by radiation can be divided into five phases according to exposure time. […] The early phase begins within hours or days of RT and consists of vascular congestion that induces leukocyte infiltration, pneumocytes type I apoptosis, and intra-alveolar edema. […] The exudative phase is also known as the clinical RP phase and occurs 3-12 weeks after RT exposure. […] The importance of TGF-1 expression is based on the influx of fibroblasts and their conversion to myofibroblasts, which produces lung fibrosis. […] The fibrotic phase can appear after six months of radiation exposure. […] Pneumonitis is a potentially life-threatening adverse event caused by treatment that has become more common since the introduction of new, personalized therapies. […] Achieving a better understanding of the pathophysiology of pneumonitis is still the focus of efforts to develop new treatments and prophylactic drugs.
#17 Therapy-induced Toxicity of the Lungs: An Overview | Anticancer Research
https://ar.iiarjournals.org/content/29/2/631
Chemotherapeutic agents appear to affect both normal and neoplastic cells. Drug-associated lung injury results either from cellular dysfunction generating the cell-death mechanism (apoptosis) or by impairing the cell and tissue repair sequence. […] The normal activation of apoptosis seems to play an important role in the remodeling of lung tissue after acute lung injury, for the clearance of excess epithelium and mesenchymal cells from resolving lesions. […] Widespread loss of integrity of non-neoplastic pneumocytes type I and II appears to be the primary cause of DAD. […] Activation of the apoptotic procedure follows two fundamental pathways: the death receptor and the mitochondrial pathway. […] The alteration of repair mechanisms and/or abnormal apoptotic function leads to disruption of the alveolar-capillary membrane and clinical, pathological and radiographic manifestations of ALI.
#18 The mechanism and risk factors for immune checkpoint inhibitor pneumonitis in non-small cell lung cancer patients | Cancer Biology & Medicine
https://www.cancerbiomed.org/content/17/3/599
Immune checkpoint inhibitors (ICIs) are new and promising therapeutic agents for non-small cell lung cancer (NSCLC). […] Identifying high risk factors for CIP and the potential mechanism of CIP are key points in preventing and monitoring serious adverse events. […] Our review also explored potential mechanisms closely related to CIP, including increased T cell activity against associated antigens in tumor and normal tissues, preexisting autoantibodies, and inflammatory cytokines. […] The mechanism of CIP remains unclear, but it is believed to be related to the immune dysregulation caused by ICIs. […] First, the occurrence of adverse events may be related to increased T cell activity against cross-antigens expressed in tumor and normal tissues. […] Therefore, increasing activated alveolar T cell numbers and attenuating the anti-inflammatory Treg phenotype may lead to dysregulation of T cell activity. […] Second, increased levels of preexisting autoantibodies may also be responsible for irAEs. […] Third, increases in the levels of inflammatory cytokines are also related to the appearance of irAEs. […] The fourth possible mechanism is that anti-CTLA-4 antibodies can directly bind with CTLA-4 expressed on normal tissues, such as the pituitary gland.
#19 Incidence and Outcomes of Pneumonitis/Interstitial Lung Disease in Patients Receiving Trastuzumab Deruxtecan
https://jhoponline.com/issue-archive/2024-issues/march-2024-vol-14-special-feature/incidence-and-outcomes-of-pneumonitis-interstitial-lung-disease-in-patients-receiving-trastuzumab-deruxtecan
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) is a HER2-targeted antibody-drug conjugate currently approved for metastatic HER2+ and HER2-low breast cancer, HER2-mutant nonsmall cell lung cancer, and HER2+ gastric cancer. […] Although the adverse events of T-DXd are generally manageable, clinical trials showed increased rates of interstitial lung disease (ILD), with an overall incidence up to 15.4% across all disease states, 3.5% of which were grade 3. […] Given its novel mechanism of action and expanding use in practice, a better understanding of ILD monitoring and management is necessary to ensure patients fully benefit from T-DXd. […] The overall incidence of confirmed ILD was 5.6%, with 1 patient (4%) having a grade 3 event. […] This study demonstrates the need for increased awareness and monitoring of ILD, particularly in patients with preexisting risk factors for ILD.
#20 Exploration of radiation-induced lung injury, from mechanism to treatment: a narrative review – Yan – Translational Lung Cancer Research
https://tlcr.amegroups.org/article/view/61434/html
In the early stage (RP), damage-associated molecular pattern molecules (DAMPs) are released from cells to recruit many immune effector cells to accumulate the damage of lung tissue and contribute to tissue remodeling. […] In the late stage (RLF), T helper 2 (Th2) cells participate in the profibrotic process. Neutrophils and macrophages induced profibrotic effects via the secretion of TGF-, IL-6, and PDGF. […] The human alveolar epithelium consists of type-I and II pneumocytes, which make up 90% and 10% of cells in the alveoli, respectively. Ionizing radiation induces direct DNA damage as well as the generation of reactive oxygen, which contribute to the apoptosis of the sensitive type-I pneumocytes within minutes. […] The involvement of lymphocytes plays an important role in radiation-induced early lung inflammation, which has been demonstrated by accumulating evidence.
#21 Exploration of radiation-induced lung injury, from mechanism to treatment: a narrative review – Yan – Translational Lung Cancer Research
https://tlcr.amegroups.org/article/view/61434/html
Macrophages and fibroblasts are activated under the inducements of ILs, TNF, TGF, and PDGF to synthetize ECM. […] The pathological change of RILI is mediated by a series of cells and cytokines. Radiation induces DNA damage, and the generation of reactive oxygen stimulates the activation of inflammatory pathways. […] A variety of chemokines promote the development of RILI.
#22 Severe covid-19 pneumonia: pathogenesis and clinical management | The BMJ
https://www.bmj.com/content/372/bmj.n436
Autopsy studies of patients who have died from severe SARS CoV-2 infection reveal presence of alveolar wall injury and diffuse alveolar damage consistent with ARDS. […] However, compared with classic ARDS, autopsy studies also indicate higher thrombus burden in pulmonary capillaries, which suggests a greater pathogenic role of thrombotic and microangiopathic vasculopathy in covid-19 related ARDS. […] Studies collectively show that thromboembolism occurs more frequently and is associated with a higher mortality in patients with covid-19. […] Additional studies are needed to delineate the direct clinical consequences of increased thrombosis and its association with mortality in covid-19, which have major implications for the management of respiratory failure. […] Current studies are ongoing to investigate treatment with anticoagulants, which may shed light on the importance of thrombosis in covid-19 ARDS.
#23 Role of endothelial damage in the pathogenesis of interstitial pneumonitis in patients with polymyositis and dermatomyositis. | The Journal of Rheumatology
https://www.jrheum.org/content/33/5/903
OBJECTIVE: Polymyositis and dermatomyositis (PM/DM) are often complicated by interstitial pneumonitis (IP), which is an important cause of death. […] Endothelial damage is likely to exist in PM/DM. […] Our data suggest that endothelial damage might play an important role through the production of fibrosis-enhancing factors such as TGF-beta or ET-1 in PM/DM.