Niedoczynność tarczycy
Patofizjologia i mechanizm
Niedoczynność tarczycy to kliniczny stan charakteryzujący się niedoborem hormonów tarczycy, głównie tyroksyny (T4) i trijodotyroniny (T3), co prowadzi do upośledzenia funkcji wielu narządów. Produkcja hormonów w normie wynosi około 100-125 nmol T4 dziennie, z okresem półtrwania 7-10 dni dla T4 i 24 godzin dla T3. Pierwotna niedoczynność, stanowiąca 95% przypadków, najczęściej wynika z autoimmunologicznego zapalenia tarczycy Hashimoto, gdzie obecne są autoprzeciwciała przeciwko TPO, Tg i rzadziej TRAb, prowadzące do limfocytarnej infiltracji i włóknienia gruczołu. Inne przyczyny to idiopatyczny zanik tarczycy, leczenie jodem radioaktywnym, niedobór jodu oraz leki takie jak amiodaron i lit. Niedoczynność wtórna i trzeciorzędowa wynikają z dysfunkcji przysadki lub podwzgórza, odpowiednio, z niedoborem TSH lub TRH. Subkliniczna postać cechuje się podwyższonym TSH (>10 mIU/L) przy prawidłowym wolnym T4 i może progresować do jawnej niedoczynności w ciągu 10 lat.
- Patogeneza niedoczynności tarczycy
- Pierwotna niedoczynność tarczycy
- Wtórna i trzeciorzędowa niedoczynność tarczycy
- Podkliniczna niedoczynność tarczycy
- Mechanizmy patofizjologiczne
- Wpływ na metabolizm
- Wpływ na układ sercowo-naczyniowy
- Wpływ na gospodarkę lipidową
- Wpływ na układ krwiotwórczy
- Wpływ na układ mięśniowo-szkieletowy
- Wpływ na gospodarkę płynową
- Wpływ na układ rozrodczy
- Inne mechanizmy patofizjologiczne
- Śpiączka obrzękowa
- Podsumowanie patogenezy
Patogeneza niedoczynności tarczycy
Niedoczynność tarczycy (hypothyroidism) to stan kliniczny charakteryzujący się niedoborem hormonów tarczycy o różnej etiologii i manifestacji. Podstawowym mechanizmem jest niedostateczna produkcja hormonów tarczycy – tyroksyny (T4) i trijodotyroniny (T3), co prowadzi do upośledzenia funkcjonowania niemal wszystkich narządów i układów organizmu12. W warunkach prawidłowych tarczyca uwalnia dziennie około 100-125 nmol T4 i niewielkie ilości T3. Stosunek produkcji T4:T3 waha się między 14:1 a 4:1, w zależności od dostępności jodu i stymulacji TSH. Okres półtrwania T4 wynosi około 7-10 dni, podczas gdy okres półtrwania T3 wynosi około 24 godzin2.
Pierwotna niedoczynność tarczycy
Pierwotna niedoczynność tarczycy, stanowiąca około 95% przypadków klinicznych, wynika z uszkodzenia samego gruczołu tarczowego i jego niezdolności do produkcji wystarczającej ilości hormonów tarczycy3. Najczęstszymi przyczynami tej postaci są:
Choroba Hashimoto
Zapalenie tarczycy Hashimoto (przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie tarczycy) jest najczęstszą przyczyną niedoczynności tarczycy w obszarach o wystarczającej podaży jodu45. W tej chorobie układ odpornościowy błędnie atakuje komórki gruczołu tarczowego i ich enzymy, traktując je jak obce najeźdźcy4. Prowadzi to do przewlekłego zapalenia miąższu tarczycy z dominującą infiltracją limfocytów T6.
Patogeneza zapalenia tarczycy Hashimoto obejmuje:
- Tworzenie autoprzeciwciał przeciwko peroksydazie tarczycowej (TPOAb), tyreoglobulinie (TgAb) oraz, rzadziej, przeciwko receptorowi TSH (TRAb)78
- Infiltrację gruczołu tarczowego przez limfocyty T, komórki plazmatyczne i makrofagi3
- Aktywację limfocytów B w tkance tarczycy, które wydzielają przeciwciała przeciwtarczycowe9
- Zaangażowanie komórek pomocniczych T (Th1, Th2 i Th17) w rozwój choroby9
- Wiązanie składnika C4 dopełniacza do peroksydazy tarczycowej i aktywację szlaku dopełniacza w autoimmunologicznym zapaleniu tarczycy9
Przeciwciała przeciwtarczycowe mogą wiązać dopełniacz i promować zależną od przeciwciał cytotoksyczność, co prowadzi do większego uszkodzenia tkanki tarczycy9. Proces ten powoduje postępujące niszczenie pęcherzyków tarczycowych i wtórne włóknienie, co ostatecznie prowadzi do niewydolności produkcji hormonów tarczycy3.
Jeśli stan zapalny utrzymuje się, początkowy rozrost limfocytarny i wakuole zostają zastąpione przez gęste włóknienie i zanikowe pęcherzyki tarczycy6. W chorobie Hashimoto gruczoł tarczowy może być rozlany, powiększony i twardy z nieregularną powierzchnią podczas badania11.
Idiopatyczny zanik tarczycy
Idiopatyczny zanik gruczołu tarczowego to druga główna przyczyna pierwotnej niedoczynności tarczycy u dorosłych. Charakteryzuje się histologicznie utratą miąższu tarczycy i zastąpieniem go tkanką tłuszczową3. Patogeneza tego stanu nie jest w pełni wyjaśniona, ale może być związana z długotrwałym procesem autoimmunologicznym.
Jatrogenna niedoczynność tarczycy
Leczenie nadczynności tarczycy, szczególnie po terapii jodem radioaktywnym lub chirurgicznym usunięciu tarczycy z powodu wola, raka tarczycy lub nadczynności tarczycy, jest drugą najczęstszą przyczyną niedoczynności tarczycy w krajach rozwiniętych5. Radiacja stosowana w leczeniu nowotworów głowy i szyi, chłoniaka Hodgkina lub białaczki może spowolnić lub zatrzymać produkcję hormonów tarczycy12.
Niedobór jodu
Niedobór jodu zmniejsza hormonogenezę tarczycy5. Gruczoł tarczowy musi mieć jod do wytwarzania hormonów tarczycy4. Na całym świecie niedobór jodu pozostaje główną przyczyną niedoczynności tarczycy2.
Leki powodujące niedoczynność tarczycy
Niektóre leki mogą hamować produkcję hormonów tarczycy lub zaburzać ich działanie:
- Amiodaron może hamować obwodową dejodynację T4 do T3, co skutkuje zmniejszeniem stężenia aktywnego hormonu13
- Lit może prowadzić do klinicznej niedoczynności tarczycy z powodu bezpośredniego działania na gruczoł tarczowy, hamując uwalnianie hormonów tarczycy13
- Inne leki związane z rozwojem zapalenia tarczycy obejmują inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego, interferon-alfa, interleukina-2 i inhibitory kinazy tyrozynowej11
Wtórna i trzeciorzędowa niedoczynność tarczycy
Niedoczynność tarczycy wtórna (centralna) występuje, gdy gruczoł tarczowy funkcjonuje prawidłowo, ale hipotyroza wynika z nieprawidłowej funkcji przysadki mózgowej lub podwzgórza1.
Niedoczynność wtórna (przysadkowa) powstaje, gdy przysadka mózgowa nie wytwarza wystarczającej ilości hormonu stymulującego tarczycę (TSH). Najczęstszą przyczyną są guzy przysadki145. Może również wystąpić w wyniku innych przyczyn niedoczynności przysadki, uszkodzenia przysadki przez uraz, radioterapię lub operację15.
Niedoczynność trzeciorzędowa (podwzgórzowa) występuje, gdy podwzgórze nie produkuje wystarczającej ilości tyreoliberyny (TRH), hormonu uwalniającego tyreotropinę15. Podwzgórze wydziela TRH, który stymuluje przysadkę mózgową do produkcji TSH. TSH z kolei stymuluje gruczoł tarczowy do produkcji i wydzielania głównie T4 i mniejszych ilości T31.
Podkliniczna niedoczynność tarczycy
Subkliniczna niedoczynność tarczycy to podwyższone stężenie TSH w surowicy u pacjentów z brakiem lub minimalnymi objawami niedoczynności tarczycy i prawidłowym poziomem wolnej tyroksyny (T4) w surowicy5. U pacjentów z TSH powyżej 10 mIU/L istnieje duże prawdopodobieństwo progresji do jawnej niedoczynności tarczycy z niskim poziomem wolnego T4 w ciągu następnych 10 lat5.
Mechanizmy patofizjologiczne
Niedobór hormonów tarczycy wpływa na funkcjonowanie wszystkich układów narządów, co skutkuje rozproszeniem, zmiennymi, często niespecyficznymi i rzadko patognomonicznymi objawami klinicznymi3.
Wpływ na metabolizm
Wiele objawów klinicznych związanych z niedoczynnością tarczycy jest bezpośrednio związanych ze spowolnieniem metabolizmu komórkowego, co prowadzi do rozwoju otępienia umysłowego, letargu, nietolerancji wysiłku i przyrostu masy ciała bez odpowiedniego zwiększenia apetytu3.
Jedną z głównych przyczyn spowolnienia odruchów w niedoczynności tarczycy jest obniżony wskaźnik metaboliczny spowodowany brakiem hormonów tarczycy. Bez wystarczającej ilości hormonów tarczycy tempo metabolizmu zmniejsza się, co powoduje ogólne spowolnienie procesów ustrojowych16.
To spowolnienie tempa metabolizmu wpływa również na szybkość, z jaką komórki nerwowe komunikują się ze sobą. Komórki nerwowe polegają na impulsie elektrycznym zwanym potencjałem czynnościowym do przesyłania sygnałów w całym ciele. Jednak gdy gruczoł tarczowy jest niedoczynny, a metabolizm spowolniony, generowanie i propagacja tych potencjałów czynnościowych są upośledzone16.
Wpływ na układ sercowo-naczyniowy
Zmiany w niedoczynności tarczycy w sercu powodują zmniejszoną kurczliwość, powiększenie serca, wysięk osierdziowy, spowolnione tętno i zmniejszoną pojemność minutową serca2. Niedoczynność tarczycy zwiększa ryzyko chorób serca i niewydolności serca17.
Wpływ na gospodarkę lipidową
Zmniejszone działanie hormonu tarczycy może powodować podwyższone poziomy całkowitego cholesterolu i cholesterolu o niskiej gęstości (LDL) oraz możliwą zmianę stężenia cholesterolu o wysokiej gęstości (HDL) ze względu na zmianę klirensu metabolicznego2. Niedoczynność tarczycy często wiąże się z podwyższonym poziomem całkowitego cholesterolu, LDL-C i trójglicerydów18.
Mechanizm dyslipidemii związanej z niedoczynnością tarczycy jest związany ze zmniejszeniem stężenia TH i zwiększeniem stężenia TSH18. Łączny wpływ TH na produkcję i klirens cholesterolu prowadzi do netto akumulacji LDL-C w surowicy w niedoczynności tarczycy18.
TSH może również regulować metabolizm cholesterolu poprzez wiązanie z receptorami TSH (TSHR) na powierzchni hepatocytów i adipocytów18. Wiązanie TSH z TSHR błony hepatocytu zwiększa ekspresję i aktywność reduktazy HMG-CoA (HMGCR) poprzez szlak sygnałowy cAMP/PKA/CREB. TSH może również stymulować wzrost stężenia ApoB18.
Wpływ na układ krwiotwórczy
Badanie przeprowadzone przez Wopereis i wsp. wykazało zwiększone ryzyko niedokrwistości w niedoczynności tarczycy, informując, że w przypadku jawnej niedoczynności tarczycy łączny współczynnik ryzyka (HR) rozwoju niedokrwistości wynosił 1,38, podczas gdy w przypadku subklinicznej niedoczynności tarczycy wynosił 1,182.
Chociaż nie jest jasne, w jaki sposób niedoczynność tarczycy prowadzi do niedokrwistości, istnieją dowody na to, że zmniejszona funkcja tarczycy może zakłócać produkcję zdrowych erytrocytów. Istnieje możliwość, że T3, T4 i TSH są bezpośrednio zaangażowane w erytropoezę2.
Klasycznym objawem hematologicznym związanym z niedoczynnością tarczycy, występującym w 40-50% przypadków, jest niedokrwistość normocytarna, normochromiczna, nieregeneratywna3.
Wpływ na układ mięśniowo-szkieletowy
Niedoczynność tarczycy może prowadzić do schorzeń mięśniowo-szkieletowych, w tym:
- Dysgenezji nasad kości
- Martwicy septycznej
- Zapalenia stawów, zapalenia stawów wywołanego przez kryształy i erozyjnej choroby zwyrodnieniowej stawów
- Artralgii
- Osłabienia mięśni
- Mialgii (z lub bez podwyższenia kinazy fosfokreatynowej)
- Zespołu cieśni nadgarstka
- Wysoko lepkich, niezapalnych wysięków stawowych w kolanach, nadgarstkach i rękach19
Bóle stawów mogą wynikać z wpływu hormonu tarczycy na proliferację i różnicowanie kości i chrząstki na poziomie komórkowym19.
Brak hormonów tarczycy może również wpływać na osłonkę mielinową, ochronną powłokę wokół włókien nerwowych. W niedoczynności tarczycy osłonka mielinowa może ulec uszkodzeniu lub pogorszeniu, upośledzając skuteczność transmisji sygnałów nerwowych. To uszkodzenie może prowadzić do opóźnionych odruchów i zmniejszenia ogólnej koordynacji16.
Kolejnym czynnikiem przyczyniającym się do spowolnienia odruchów w niedoczynności tarczycy jest ogólna słabość i sztywność mięśni, często związana z niedoczynnością tarczycy. Zmniejszenie poziomu hormonów tarczycy może prowadzić do zaniku mięśni i zmniejszenia napięcia mięśniowego, co utrudnia mięśniom szybkie reagowanie na bodźce odruchowe16.
Wpływ na gospodarkę płynową
Charakterystyczną cechą patogenezy niedoczynności tarczycy jest akumulacja glikozaminoglikanów, głównie kwasu hialuronowego, w tkankach śródmiąższowych. Nagromadzenie to wynika nie z nadmiernej syntezy, ale ze zmniejszonego rozkładu glikozaminoglikanów. Nagromadzenie tej hydrofilowej substancji i zwiększona przepuszczalność naczyń włosowatych dla albumin odpowiadają za obrzęk śródmiąższowy, który jest szczególnie widoczny w skórze, mięśniu sercowym i mięśniach poprzecznie prążkowanych20.
Większość dodatkowej masy ciała uzyskanej u osób z niedoczynnością tarczycy jest spowodowana nadmiernym nagromadzeniem soli i wody21.
Wpływ na układ rozrodczy
Niedoczynność tarczycy może wpływać na okresy menstruacyjne poprzez uruchomienie kaskady zmian hormonalnych, które wpływają na układ rozrodczy22. Wysokie poziomy hormonu uwalniającego tyreotropinę (TRH) u osób z niedoczynnością tarczycy hamują produkcję hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) w podwzgórzu. Jest to problem, ponieważ GnRH jest potrzebny do produkcji hormonu folikulotropowego i luteinizującego w przysadce mózgowej. Te hormony są ważne dla prawidłowej funkcji jajników, a gdy niedoczynność tarczycy prowadzi do zmniejszenia ich poziomów, mogą wystąpić nieregularności miesiączkowe22.
Ponieważ brak hormonu tarczycy może zapobiegać owulacji, problemy z tarczycą mogą utrudniać zajście w ciążę23. Nieleczona niedoczynność tarczycy podczas ciąży zwiększa ryzyko poronienia, przedwczesnego porodu, stanu przedrzucawkowego i wad wrodzonych u rozwijającego się dziecka17.
Inne mechanizmy patofizjologiczne
Niedoczynność tarczycy może również prowadzić do innych zaburzeń, w tym:
- Zwiększonej oporności na insulinę2
- Zaburzeń skórnych – przy niewystarczającej ilości hormonów tarczycy metabolizm organizmu zwalnia, a ta powolność wpływa nie tylko na wilgotność, ale także na zmniejszony przepływ krwi do skóry. Gruczoły ekrynowe, odpowiedzialne za wydzielanie potu, są również dotknięte niskim poziomem hormonu tarczycy. To dodatkowo pozbawia skórę niezbędnych składników odżywczych i wilgoci24
- Zaburzeń poznawczych i zmian nastroju – niektóre badania sugerują, że dysfunkcja tarczycy może zaburzać nastrój i wpływać na progresję zaburzeń dwubiegunowych u osób już predysponowanych do tego stanu25
W okresie płodowym i w pierwszych kilku miesiącach życia postnatalnego hormony tarczycy mają kluczowe znaczenie dla wzrostu i rozwoju szkieletu i ośrodkowego układu nerwowego3.
Śpiączka obrzękowa
Śpiączka obrzękowa, rzadki zespół, jest skrajnym wyrazem ciężkiej niedoczynności tarczycy3. Jest to zagrażające życiu powikłanie niedoczynności tarczycy, zwykle występujące u pacjentów z długą historią niedoczynności tarczycy5.
Śpiączka obrzękowa jest leczona w następujący sposób: T4 podawana dożylnie, kortykosteroidy, opieka wspomagająca w razie potrzeby, przejście na doustny T4, gdy pacjent jest stabilny5.
Podsumowanie patogenezy
Niedoczynność tarczycy (hypothyroidism) to stan, w którym gruczoł tarczowy nie produkuje wystarczającej ilości hormonów tarczycy, co prowadzi do spowolnienia metabolizmu i wpływa na funkcjonowanie prawie wszystkich układów organizmu. Patogeneza obejmuje głównie procesy autoimmunologiczne (choroba Hashimoto), jatrogenne (po leczeniu nadczynności tarczycy), niedobór jodu oraz przyjmowanie niektórych leków. Mechanizmy patofizjologiczne obejmują wpływ na metabolizm, układ sercowo-naczyniowy, gospodarkę lipidową, układ krwiotwórczy, mięśniowo-szkieletowy, gospodarkę płynową oraz układ rozrodczy. Zrozumienie tych mechanizmów jest kluczowe dla właściwej diagnostyki i skutecznego leczenia niedoczynności tarczycy125.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.