Gorączki krwotoczne – Patofizjologia i mechanizm

Gorączki krwotoczne
Patofizjologia i mechanizm

Gorączki krwotoczne (VHF) to grupa chorób zakaźnych wywoływanych przez wirusy RNA z rodzin arenawirusów, buniawirusów, filawirusów i flawiwirusów, charakteryzujących się uszkodzeniem śródbłonka naczyniowego, zwiększoną przepuszczalnością naczyń, trombocytopenią oraz zaburzeniami krzepnięcia, w tym rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym (DIC). Patogeneza obejmuje infekcję komórek śródbłonka, makrofagów, monocytów i komórek dendrytycznych, co prowadzi do dysfunkcji układu immunologicznego, tłumienia odpowiedzi interferonowej oraz indukcji burzy cytokinowej. W przypadku wirusa Ebola obserwuje się apoptozę limfocytów „bystander” i znaczne zmniejszenie liczby komórek NK oraz limfocytów T CD4+ i CD8+. Wzmocnienie zależne od przeciwciał (ADE) jest kluczowe w patogenezie ciężkiej dengi, gdzie nieneutralizujące przeciwciała zwiększają replikację wirusa i produkcję cytokin prozapalnych. W CCHF receptor LDLR umożliwia wnikanie wirusa, a zakażenie prowadzi do dysfunkcji naczyń, DIC i niewydolności wielonarządowej. Trombocytopenia wynika z bezpośredniego wpływu wirusów na płytki, ich immunologicznego niszczenia, zaburzonej megakariopoezy oraz niszczenia megakariocytów.

Mechanizm patogenetyczny gorączek krwotocznych

Uszkodzenie naczyń krwionośnych
Zaburzenia krzepnięcia
Dysfunkcja odpowiedzi immunologicznej
Burza cytokinowa i uszkodzenie narządowe

Specyficzne mechanizmy patogenetyczne w różnych gorączkach krwotocznych

Patogeneza gorączki krwotocznej Ebola
Patogeneza gorączki krwotocznej Dengue
Patogeneza gorączki krwotocznej Crimean-Congo

Wspólne cechy patogenetyczne gorączek krwotocznych

Tropizm tkankowy i komórkowy
Mechanizmy unikania odpowiedzi immunologicznej
Znaczenie odpowiedzi cytokinowej

Rola płociennej krwi w patogenezie gorączek krwotocznych
Zaburzenia neurologiczne w gorączkach krwotocznych
Wnioski i perspektywy terapeutyczne

Kolejne rozdziały

Mechanizm patogenetyczny gorączek krwotocznych

Gorączki krwotoczne (VHF – Viral Hemorrhagic Fevers) stanowią grupę chorób zakaźnych wywoływanych przez cztery główne rodziny wirusów RNA: areanawirusy, buniawirusy, filawirusy oraz flawiwirusy. Charakteryzują się one zespołem klinicznym obejmującym ogólne złe samopoczucie, gorączkę, zwiększoną przepuszczalność naczyń, zmniejszoną objętość osocza, zaburzenia krzepnięcia oraz różnego stopnia krwawienia¹². Patogeneza gorączek krwotocznych jest niezwykle złożona i obejmuje wiele mechanizmów molekularnych, które przyczyniają się do uszkodzenia różnych narządów i układów, w szczególności układu naczyniowego, krzepnięcia oraz odpowiedzi immunologicznej³.

Uszkodzenie naczyń krwionośnych

Centralnym punktem patogenezy gorączek krwotocznych jest uszkodzenie łożyska naczyniowego. Wirusy powodujące VHF infekują komórki śródbłonka naczyniowego, co prowadzi do ich dysfunkcji i reorganizacji kompleksu kadheryno-kateninowego VE (białka istotnego w adhezji komórkowej). Ta reorganizacja tworzy szczeliny międzykomórkowe w komórkach śródbłonka, co zwiększa przepuszczalność naczyń i pozwala krwi wydostawać się z układu krążenia⁴. Zwiększona przepuszczalność naczyń może być również spowodowana działaniem czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) oraz aktywacją dopełniacza³⁵.

Badania nad mechanizmami molekularnymi wskazują, że wirusy wnikają do komórek gospodarza poprzez różne receptory, w tym integryny β-3 lub receptory Toll-podobne (TLR). W przypadku wirusa Crimean-Congo gorączki krwotocznej (CCHFV) zaproponowano receptor lipoprotein o niskiej gęstości (LDLR) jako kluczowy dla wejścia wirusa do komórki⁶⁷. Po zakażeniu komórek śródbłonka wirusy mogą indukować apoptozę komórek oraz uwalnianie rozpuszczalnych cząsteczek adhezyjnych, co dalej zwiększa przepuszczalność naczyń⁷.

Zaburzenia krzepnięcia

Zaburzenia krzepnięcia stanowią ważny element patogenezy gorączek krwotocznych i mogą wynikać z kilku mechanizmów. Jednym z głównych jest rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC), które obserwuje się w gorączce Rift Valley, Marburg i Ebola⁴. Dodatkowo, niedobór czynników krzepnięcia spowodowany martwicą hepatocytów w wątrobie również przyczynia się do zaburzeń krzepnięcia³⁵.

Trombocytopenia (zmniejszenie liczby płytek krwi) jest charakterystycznym objawem gorączek krwotocznych i może być spowodowana przez cztery główne mechanizmy: bezpośredni wpływ wirusów na płytki, immunologiczne niszczenie płytek, zaburzoną megakariopoezę oraz niszczenie megakariocytów⁸. Wirusy mogą wiązać się z płytkami krwi poprzez różne receptory, w tym integryny β-3 lub TLR. Po związaniu się z płytkami, wirusy mogą zostać wchłonięte i przetworzone w małych pęcherzykach endocytarnych, które następnie łączą się z ziarnistościami wydzielniczymi, niszczącymi wirusa. Jednak zniszczenie wirusa nie zawsze jest skuteczne, a zakażone płytki mogą przyczyniać się do rozprzestrzeniania się infekcji i dysfunkcji płytek⁹.

Układ immunologiczny może przyczyniać się do zmniejszenia liczby płytek na co najmniej trzy sposoby. Pierwszy to sekwestracja płytek przez makrofagi w miejscu zakażenia i/lub w śledzionie. Drugi mechanizm to agregacja płytek z leukocytami i następująca fagocytoza przez makrofagi. Trzeci mechanizm to niszczenie płytek za pośrednictwem przeciwciał związanych z kompleksem płytki-wirus⁹.

Dysfunkcja odpowiedzi immunologicznej

Badania wirusa Ebola wykazały kluczową rolę tłumienia wrodzonych mechanizmów obronnych przeciwwirusowych w patogenezie. Komórki prezentujące antygen są celami produktywnej infekcji i dysregulacji immunologicznej¹. Spośród tych populacji komórkowych, monocyty i makrofagi są proponowane jako źródła uszkadzających cytokin zapalnych, podczas gdy zakażone komórki dendrytyczne nie przechodzą prawidłowej dojrzewania, potencjalnie upośledzając odporność adaptacyjną¹¹⁰.

Infekcja komórek dendrytycznych prowadzi do zaburzonego fenotypu, gdzie odpowiedzi interferonowe są tłumione, a dojrzewanie komórek dendrytycznych jest upośledzone. To prawdopodobnie hamuje aktywację limfocytów T, dodatkowo zapobiegając kontroli infekcji¹⁰. Niekontrolowana replikacja wirusa i towarzyszące odpowiedzi zapalne są uważane za czynniki promujące wyciek naczyniowy i koagulopatię¹.

Wirusy gorączek krwotocznych wykorzystują różne strategie unikania odpowiedzi immunologicznej gospodarza. Na przykład białka wirusa Marburg (MARV) hamują produkcję interferonów typu I, które są kluczowe dla wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Białko VP40 jest czynnikiem wirulencji, który przeciwdziała wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, a jego główną funkcją w immunopatologii MARV jest tłumienie odpowiedzi komórek gospodarza na sygnalizację interferonową. Podobnie VP35 jest wielofunkcyjnym czynnikiem wirulencji, który ułatwia unikanie odpowiedzi immunologicznej poprzez upośledzenie odpowiedzi interferonowej i jest ważny dla syntezy RNA wirusa¹¹¹².

Burza cytokinowa i uszkodzenie narządowe

Mechanizmy patogenetyczne gorączek krwotocznych obejmują również indukcję „burzy cytokinowej”, czyli nadmiernej produkcji cytokin prozapalnych, co prowadzi do systemowej odpowiedzi zapalnej. Nadmierna produkcja cytokin prozapalnych i brak odpowiedzi adaptacyjnej są uważane za główne czynniki w patogenezie wirusa Ebola¹⁰. Jednak najważniejsze źródła tej burzy cytokinowej in vivo, odpowiednie szlaki sygnałowe wywołujące te odpowiedzi, mechanizmy, za pomocą których te sygnały są aktywowane, oraz specyficzny wkład produkcji cytokin w dysregulację odporności przeciwwirusowej, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe i wstrząs krążeniowy pozostają do określenia¹⁰.

Zakażone makrofagi uwalniają mediatory wazoaktywne, które zwiększają przepuszczalność naczyń, prowadząc do wycieku naczyniowego, hipowolemii i wstrząsu¹³. Ten mechanizm, wraz z indywidualnymi zmiennościami gospodarza i genomu wirusa, odgrywa aktywną rolę w patogenezie¹³.

Specyficzne mechanizmy patogenetyczne w różnych gorączkach krwotocznych

Patogeneza gorączki krwotocznej Ebola

Filawirusy, do których należy wirus Ebola, mają zdolność do replikacji w komórkach dendrytycznych, monocytach, makrofagach i komórkach Kupffera¹⁴. Wirus hamuje produkcję interferonu, co pozwala na niekontrolowaną replikację. Limfocyty nie są bezpośrednio zakażane, jednak dochodzi do apoptozy limfocytów „bystander”, co prowadzi do znacznego zmniejszenia liczby komórek NK oraz limfocytów T CD4+ i CD8+¹⁴.

Wirus Ebola powoduje również zwiększenie stężenia cytokin prozapalnych (burza cytokinowa), co może skutkować zwiększoną przepuszczalnością naczyń, krwawieniami i wstrząsem septycznym¹⁵. Wirus powoduje rozległe i ciężkie zmiany krwotoczne, w tym wybroczyny i wynaczynienia w skórze, błonach śluzowych i narządach¹⁵.

Dla filowirusów istnieją cztery ogólne mechanizmy patogenezy. Pierwszy to rozprzestrzenianie się wirusa z powodu tłumienia odpowiedzi makrofagów i komórek dendrytycznych. Drugi mechanizm to zapobieganie odpowiedzi immunologicznej swoistej dla antygenu. Trzeci mechanizm to apoptoza limfocytów. Czwarty mechanizm zachodzi, gdy zakażone makrofagi oddziałują z toksycznymi cytokinami, prowadząc do diapedezy i niedoboru koagulacji⁴.

Patogeneza gorączki krwotocznej Dengue

Dengue to choroba wirusowa przenoszona przez komary, wywoływana przez 1 z 4 blisko spokrewnionych, ale antygenowo różnych serotypów wirusa dengi (DENV-1 do DENV-4). Zakażenie jednym serotypem dengi zapewnia dożywotnią odporność homotopową i krótki okres częściowej odporności heterotypowej (2 lata), ale każda osoba może ostatecznie zostać zakażona wszystkimi 4 serotypami¹³.

Po inokulacji do ludzkiego gospodarza, denga ma okres inkubacji od 3 do 14 dni (średnio 4-7 dni), podczas którego replikacja wirusa odbywa się w docelowych komórkach dendrytycznych. Zakażenie komórek docelowych, głównie układu siateczkowo-śródbłonkowego, takich jak komórki dendrytyczne, makrofagi, hepatocyty i komórki śródbłonka, skutkuje produkcją mediatorów immunologicznych, które kształtują ilość, typ i czas trwania komórkowej i humoralnej odpowiedzi immunologicznej na początkowe i późniejsze zakażenia wirusem¹⁶.

Ciężka denga (gorączka krwotoczna denga/zespół wstrząsu denga) zwykle występuje około trzeciego do siódmego dnia choroby podczas drugiego zakażenia dengi u osób z już istniejącą aktywnie lub pasywnie nabytą (matczyną) odpornością na heterologiczny serotyp wirusa dengi¹⁶. Krytyczną cechą ciężkiej dengi jest wyciek osocza, spowodowany zwiększoną przepuszczalnością naczyń włosowatych, który może objawiać się jako hemokoncentracja, a także wysięk opłucnowy i wodobrzusze¹⁶.

Immunopatologia ciężkiej dengi pozostaje nie w pełni zrozumiana. Większość pacjentów, u których rozwija się ciężka denga, przeszła wcześniej zakażenie 1 lub więcej serotypami dengi. Gdy osoba jest zakażona innym serotypem (tj. wtórnym zakażeniem) i wytwarza niskie poziomy nieneutralizujących przeciwciał, przeciwciała te, skierowane przeciwko jednemu z dwóch białek powierzchniowych (prekursorowe białko błonowe i białko otoczki), gdy są związane przez receptory Fc makrofagów i monocytów, prawdopodobnie nie neutralizują wirusa, ale tworzą kompleks antygen-przeciwciało¹³.

Prowadzi to do zwiększonego wnikania wirusa do makrofagów posiadających receptory IgG, umożliwiając niekontrolowaną replikację wirusa z wyższymi mianami wirusa oraz zwiększoną produkcją cytokin i aktywacją dopełniacza, zjawisko to nazywane jest wzmocnieniem zależnym od przeciwciał¹³. Zakażone makrofagi uwalniają mediatory wazoaktywne, które zwiększają przepuszczalność naczyń, prowadząc do wycieku naczyniowego, hipowolemii i wstrząsu¹³.

Patogeneza gorączki krwotocznej Crimean-Congo

Crimean-Congo hemorrhagic fever (CCHF) jest chorobą przenoszoną przez kleszcze, która może powodować różne skutki chorobowe, od bezobjawowej infekcji do śmiertelnej gorączki krwotocznej⁶. Chociaż patogeneza i immunobiologia nie są jeszcze w pełni zrozumiane, jest jasne, że wiele procesów przyczynia się do wnikania wirusa, replikacji i uszkodzenia patologicznego⁶.

CCHFV wiąże się z nieznanym receptorem komórkowym, jednak receptor lipoproteiny o niskiej gęstości (LDLR) został niedawno zaproponowany jako kluczowy dla wnikania CCHFV do komórki⁶. Ciężka lub śmiertelna choroba u ludzi koreluje z nadmierną prozapalną odpowiedzią immunologiczną prowadzącą do dysfunkcji naczyń, rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, niewydolności wielonarządowej i wstrząsu⁶.

Wejście wirusa jest pośredniczone przez składnik Gc białka otoczki, który wiąże się z receptorem komórki gospodarza, prawdopodobnie LDLR, w celu wejścia⁷. Zakażenie CCHFV powoduje zarówno bezpośrednie uszkodzenie komórkowe, takie jak apoptoza, jak i pośrednie uszkodzenie, takie jak zwiększona przepuszczalność naczyń poprzez zwiększoną regulację rozpuszczalnych cząsteczek adhezyjnych⁷.

Silna odpowiedź prozapalna była związana z ciężkimi przypadkami i śmiertelnymi wynikami⁷. CCHFV jest wirusem wrażliwym na interferon; zakażone komórki opóźniają indukcję interferonu typu 1, dając wirusowi czas na replikację i rozprzestrzenianie się ogólnoustrojowe⁷.

Analizy transcryptomiczne na poziomie systemowym wykazały zmiany metaboliczne w kierunku centralnego metabolizmu węgla i energii (CCEM) z wyraźną regulacją w górę fosforylacji oksydacyjnej (OXPHOS) podczas zakażenia CCHFV¹⁷¹⁸. Poprzez blokowanie dwóch kluczowych szlaków CCEM, glikolizy i glutaminolizy, replikacja wirusa była hamowana in vitro¹⁹²⁰.

Wspólne cechy patogenetyczne gorączek krwotocznych

Tropizm tkankowy i komórkowy

Wirusy gorączek krwotocznych wykazują szczególny tropizm do określonych komórek i tkanek w organizmie gospodarza. Wczesne cele zakażenia obejmują wątrobę, śledzionę, regionalne węzły chłonne, makrofagi i monocyty²¹. Te miejsca replikują wirusa, umożliwiając mu rozprzestrzenianie się w organizmie.

Komórki dendrytyczne są wczesnym celem wirusów gorączek krwotocznych, co wykazano w badaniach na modelach naczelnych²²²³. W przypadku Lassa virus, zakażone komórki dendrytyczne były identyfikowane jako dominujący cel zakażenia w różnych tkankach we wszystkich zwierzętach w 7 dniu, podczas gdy komórki Kupffera, hepatocyty, komórki kory nadnerczy i komórki śródbłonka były częściej zakażone LASV w tkankach zwierząt terminalnych (dni 13,5-17)²².

Wirus Ebola infekuje komórki dendrytyczne, monocyty, makrofagi i komórki Kupffera. Limfocyty nie są zakażane, jednak dochodzi do apoptozy limfocytów „bystander”, co prowadzi do znacznego zmniejszenia liczby komórek NK oraz limfocytów T CD4+ i CD8+¹⁴.

Mechanizmy unikania odpowiedzi immunologicznej

Wirusy gorączek krwotocznych wykorzystują różne mechanizmy unikania odpowiedzi immunologicznej gospodarza, co pozwala im na niezakłóconą replikację i rozprzestrzenianie się w organizmie. Jednym z kluczowych mechanizmów jest hamowanie produkcji interferonów typu I, które są istotne dla wrodzonej odpowiedzi immunologicznej²⁴.

W przypadku wirusa Marburg, białko VP24 blokuje odpowiedź komórkową na interferon¹². Podobnie, białko VP35 jest wielofunkcyjnym czynnikiem wirulencji, który ułatwia unikanie odpowiedzi immunologicznej poprzez upośledzenie odpowiedzi interferonowej i jest ważny dla syntezy RNA wirusa¹¹.

W przypadku wirusa Ebola, białka VP35 i VP24 hamują szlaki interferonowe. VP35 upośledza dojrzewanie komórek dendrytycznych wywołane przez wirusa i lipopolisacharyd, podczas gdy VP24 wiąże karioferynę alfa1 i blokuje akumulację jądrową STAT1²⁵²⁶.

Dodatkowo, wirusy zakłócają prezentację antygenu, co upośledza zdolność adaptacyjnego układu immunologicznego do rozpoznawania i atakowania zakażonych komórek²⁴. W rezultacie wirus może nadal replikować się i rozprzestrzeniać w całym organizmie, przytłaczając mechanizmy obronne gospodarza.

Znaczenie odpowiedzi cytokinowej

Nadmierna produkcja cytokin prozapalnych, zwana również „burzą cytokinową”, jest ważnym elementem patogenezy gorączek krwotocznych¹⁰. Ta niekontrolowana odpowiedź zapalna przyczynia się do uszkodzenia tkanek, zwiększonej przepuszczalności naczyń i niewydolności wielonarządowej²⁴.

W patogenezie wirusa Ebola zakażone makrofagi uwalniają mediatory wazoaktywne, które zwiększają przepuszczalność naczyń, prowadząc do wycieku naczyniowego, hipowolemii i wstrząsu¹³. Wirus powoduje również zwiększenie stężenia cytokin prozapalnych, co może skutkować zwiększoną przepuszczalnością naczyń, krwawieniami i wstrząsem septycznym¹⁵.

Podobnie, w przypadku CCHFV silna odpowiedź prozapalna była związana z ciężkimi przypadkami i śmiertelnymi wynikami⁷. Systemowy zespół odpowiedzi zapalnej (SIRS) związany z zakażeniem SFTSV przyczynia się istotnie do patologii obserwowanej u pacjentów²⁵.

Rodzina wirusów	Przykładowe wirusy	Główne mechanizmy patogenetyczne	Komórki docelowe
Filawirusy	Ebola, Marburg	Hamowanie odpowiedzi interferonowej, apoptoza limfocytów, burza cytokinowa, dysregulacja odpowiedzi immunologicznej	Komórki dendrytyczne, monocyty, makrofagi, komórki Kupffera
Flawiwirusy	Denga, żółta gorączka	Wzmocnienie zależne od przeciwciał (ADE), wyciek osocza, aktywacja dopełniacza	Komórki dendrytyczne, makrofagi, hepatocyty, komórki śródbłonka
Arenawirusy	Lassa, gorączki krwotoczne Ameryki Południowej	Zakażenie komórek dendrytycznych, uszkodzenie wątroby, zaburzenia krzepnięcia	Komórki dendrytyczne, komórki Kupffera, hepatocyty, komórki kory nadnerczy
Buniawirusy	CCHF, Rift Valley	Reprogramowanie metaboliczne, dysfunkcja naczyń, aktywacja cytokin	Komórki śródbłonka, komórki krwi obwodowej (PBMC)

Rola płociennej krwi w patogenezie gorączek krwotocznych

Płytki krwi odgrywają istotną rolę w patogenezie gorączek krwotocznych. Trombocytopenia (zmniejszenie liczby płytek krwi) i obniżone odpowiedzi immunologiczne są charakterystycznymi objawami VHF, a płytki są zaangażowane w oba te procesy⁸.

Istnieją cztery główne przyczyny trombocytopenii lub dysfunkcji płytek indukowanych przez wirusy. Obejmują one bezpośrednie efekty wirusów na płytki, immunologiczne niszczenie płytek, zaburzoną megakariopoezę i niszczenie megakariocytów⁸.

Płytki wiążą wirusy poprzez różne receptory, takie jak integryny β-3 lub TLR. Wiadomo, że płytki ekspresjonują TLR2, TLR4 i TLR9⁸. Po związaniu wirusów, płytki mogą je wchłaniać i przetwarzać w małych pęcherzykach endocytarnych, które następnie łączą się z ziarnistościami wydzielniczymi, niszczącymi wirusa. Jednak zniszczenie wirusa nie zawsze jest skuteczne, a zakażone płytki mogą przyczyniać się do rozprzestrzeniania się infekcji i dysfunkcji płytek, jak widać w HFRS⁹.

Kilka wirusów, jak HIV-1, HCV i ludzki CMV, może replikować się w megakariocytach, a te zakażenia są związane z trombocytopenią i innymi zaburzeniami zakrzepowymi²⁷. Podjednostka integryny β3 (ITGB3 lub CD61+) w płytkach może łączyć się z różnymi partnerami, tworząc różne receptory integrynowe o wielu funkcjach²⁷.

Zaburzenia neurologiczne w gorączkach krwotocznych

Gorączki krwotoczne mogą powodować choroby neurologiczne. Powikłania neurologiczne niezależne od (tj. nie bezpośrednio związane z) powikłań metabolicznych lub krwotocznych zostały rozpoznane i zgłoszone dla członków każdej rodziny wirusów gorączek krwotocznych. Lassa, gorączka krwotoczna argentyńska, Marburg, hantawirus, wirus Puumala, gorączka Doliny Riftu i zakażenia wirusem dengi mają objawy neurologiczne lub następstwa²¹.

Choroba OUN lub penetracja OUN nie jest jednoznacznie związana z wiremią. Mechanizmy uszkodzenia naczyń obejmują bezpośrednie zakażenie śródbłonka, infiltrację kapilar przez zakażone komórki, miejscowe niedotlenienie i uwolnienie wazoaktywnych neuropeptydów, uwolnienie cytokin i innych rozpuszczalnych mediatorów zapalnych oraz uszkodzenie przez kompleksy immunologiczne²⁸.

Patofizjologia objawów neurologicznych jest najczęściej przypisywana obrzękowi mózgu, anoksji, krwawieniu, hiponatremii, niewydolności wątroby lub nerek, krwawieniu mikrokapilar i uwalnianiu toksycznych substancji. Jednakże istniały opisy zespołów klinicznych zgodnych z zapaleniem mózgu, co rodzi możliwość, że niektóre wirusy są neurotropowe, powodując chorobę przez bezpośrednie zakażenie i uszkodzenie lub zapalne uszkodzenie „bystander”²⁸.

Wirus może wnikać do OUN poprzez zakażone monocyty, a ruch przez barierę krew-mózg jest ułatwiony przez rozpad bariery spowodowany zakażeniem śródbłonka²¹. Encefalopatia w krytycznej chorobie może być obrzękiem mózgu, anoksją, krwawieniem, hiponatremią, niewydolnością wątroby lub nerek, krwawieniem mikrokapilar lub uwalnianiem toksycznych substancji²⁹.

Wnioski i perspektywy terapeutyczne

Patogeneza gorączek krwotocznych jest niezwykle złożona i obejmuje wiele mechanizmów molekularnych, które przyczyniają się do uszkodzenia różnych narządów i układów. Zrozumienie tych mechanizmów jest kluczowe dla opracowania skutecznych strategii terapeutycznych³⁰.

Opierając się na obserwacjach klinicznych i parametrach immunowirusologicznych, przebieg ciężkich VHF można podzielić na trzy fazy, które wymagają różnych podejść klinicznych; tj. inkubacja, przedkoagulopatia i koagulopatia³¹.

Pierwsza faza rozpoczyna się od ekspozycji na wirusa i utrzymuje się przez cały okres przedobjawowy. Na tym poziomie aktywna/bierna immunizacja i cząsteczki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym są najbardziej skuteczną opcją farmakologiczną³¹.

Druga faza zbiega się z replikacją wirusa i ewentualną wiremią. Na tym etapie cząsteczki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym mogą być nadal skuteczne³¹.

Trzecia i ostatnia faza charakteryzuje się pojawieniem się zaburzeń krzepnięcia napędzanych przez dysregulację sieci cytokin (burza cytokinowa). Na tym etapie leki immunomodulujące (np. inhibitory czynników krzepnięcia i/lub cytokin prozapalnych) są jedyną sensowną opcją, chociaż ich rzeczywista skuteczność wymaga jeszcze oceny³².

Modele zwierzęce i doświadczenie kliniczne u ludzi wskazują, że wyniki pacjentów poprawiają się, gdy leczenie rozpoczyna się jak najwcześniej³². Dlatego pilnie potrzebna jest definicja przypadku, która może identyfikować pacjentów z VHF we wczesnych fazach chorób³².

Odpowiednia intensywna opieka powinna być zapewniona wszystkim pacjentom z VHF, tak jak pacjentom z innymi zagrażającymi życiu stanami niezwiązanymi z VHF³². Kilka doświadczeń klinicznych z krajów rozwiniętych podkreśla, że agresywne podejście do rozwiązania niewydolności wielonarządowej u pacjentów z VHF Hantavirus może ratować życie³².

Potwierdza to, że inwazyjne interwencje, takie jak pozaustrojowe utlenowanie błonowe w celu rozwiązania opornej hipoksemii i hemodializa w celu wsparcia funkcji nerek, powinny być rozważane u pacjentów z VHF³³. Obecnie istnieje potrzeba opracowania znormalizowanych protokołów klinicznych do zarządzania przypadkami klinicznymi VHF, które integrują środki kontroli zakażeń z kompleksową opieką nad pacjentami³³.

Badania nad CCHFV wykazały, że blokowanie dwóch kluczowych szlaków CCEM, glikolizy i glutaminolizy, hamowało replikację wirusa in vitro¹⁹²⁰. Wzajemne oddziaływanie przeprogramowania metabolicznego w kierunku centralnego metabolizmu węgla i energii oraz jego negatywne powiązanie ze szlakami sygnałowymi biologicznymi, takimi jak Notch/FoxO i PI3K/mTOR/HIF-1, oraz mechanizm przeciwwirusowy gospodarza pośredniczony przez IFN, mogłoby zapewnić atrakcyjne opcje interwencji terapeutycznej w CCHF³⁴.

Lepsze zrozumienie mechanizmów molekularnych patogenezy gorączek krwotocznych, w tym roli odpowiedzi cytokinowej, dysfunkcji naczyń i zaburzeń krzepnięcia, może prowadzić do opracowania nowych strategii terapeutycznych skierowanych na te procesy patofizjologiczne³⁵³⁶.

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Molecular Pathogenesis of Viral Hemorrhagic Fever
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6436832/
The clinical syndrome referred to as viral hemorrhagic fever (VHF) can be caused several different families of RNA viruses, including select members of the arenaviruses, bunyaviruses, filoviruses and flaviviruses. VHF is characterized by malaise, fever, vascular permeability, decreased plasma volume, coagulation abnormalities and varying degrees of hemorrhage. Study of the filovirus Ebola virus has demonstrated a critical role for suppression of innate antiviral defenses in viral pathogenesis. Additionally, antigen presenting cells are targets of productive infection and immune dysregulation. Among these cell populations, monocytes and macrophages are proposed to produce damaging inflammatory cytokines, while infected dendritic cells fail to undergo proper maturation, potentially impairing adaptive immunity. Uncontrolled virus replication and accompanying inflammatory responses are thought to promote vascular leakage and coagulopathy. However, the specific molecular pathways that underlie these features of VHF remain poorly understood. The arenavirus Lassa virus and the flavivirus yellow fever virus exhibit similar molecular pathogenesis suggesting common underlying mechanisms.
#2
https://link.springer.com/article/10.1007/s00281-017-0637-x
The clinical syndrome referred to as viral hemorrhagic fever (VHF) can be caused by several different families of RNA viruses, including select members of the arenaviruses, bunyaviruses, filoviruses, and flaviviruses. VHF is characterized by malaise, fever, vascular permeability, decreased plasma volume, coagulation abnormalities, and varying degrees of hemorrhage. Study of the filovirus Ebola virus has demonstrated a critical role for suppression of innate antiviral defenses in viral pathogenesis. Additionally, antigen-presenting cells are targets of productive infection and immune dysregulation. Among these cell populations, monocytes and macrophages are proposed to produce damaging inflammatory cytokines, while infected dendritic cells fail to undergo proper maturation, potentially impairing adaptive immunity. Uncontrolled virus replication and accompanying inflammatory responses are thought to promote vascular leakage and coagulopathy. However, the specific molecular pathways that underlie these features of VHF remain poorly understood. The arenavirus Lassa virus and the flavivirus yellow fever virus exhibit similar molecular pathogenesis suggesting common underlying mechanisms. […] Because non-human primate models that closely mimic VHF are available for Ebola, Lassa, and yellow fever viruses, we propose that comparative molecular studies using these models will yield new insights into the molecular underpinnings of VHF and suggest new therapeutic approaches.
#3 Pathogenesis of the viral hemorrhagic fevers – PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23121052/
Four families of enveloped RNA viruses, filoviruses, flaviviruses, arenaviruses, and bunyaviruses, cause hemorrhagic fevers. […] The pathogenic mechanisms are extremely diverse and include deficiency of hepatic synthesis of coagulation factors owing to hepatocellular necrosis, cytokine storm, increased permeability by vascular endothelial growth factor, complement activation, and disseminated intravascular coagulation in one or more hemorrhagic fevers. […] Although ineffective immunity and high viral loads are characteristic of several viral hemorrhagic fevers, severe plasma leakage occurs at the time of viral clearance and defervescence in dengue hemorrhagic fever.
#4 Viral hemorrhagic fever – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Viral_hemorrhagic_fever
Different hemorrhagic fever viruses act on the body differently, resulting in variable symptoms. In most VHFs, several mechanisms likely contribute to symptoms, including liver damage, disseminated intravascular coagulation (DIC), and bone marrow dysfunction. […] DIC is thought to cause bleeding in Rift Valley, Marburg, and Ebola fevers. For filoviral hemorrhagic fevers, there are four general mechanisms of pathogenesis. The first mechanism is the dissemination of the virus due to suppressed responses by macrophages and dendritic cell (antigen-presenting cells). The second mechanism is prevention of antigen specific immune response. The third mechanism is apoptosis of lymphocytes. The fourth mechanism is when infected macrophages interact with toxic cytokines, leading to diapedesis and coagulation deficiency. From the vascular perspective, the virus will infect vascular endothelial cells, leading to the reorganization of the VE-cadherin catenin complex (a protein important in cell adhesion). This reorganization creates intercellular gaps in endothelial cells. The gaps lead to increased endothelial permeability and allow blood to escape from the vascular circulatory system.
#5 (PDF) Pathogenesis of the Viral Hemorrhagic Fevers
https://www.academia.edu/9751203/Pathogenesis_of_the_Viral_Hemorrhagic_Fevers
Four families of enveloped RNA viruses, filoviruses, flaviviruses, arenaviruses, and bunyaviruses, cause hemorrhagic fevers. […] The pathogenic mechanisms are extremely diverse and include deficiency of hepatic synthesis of coagulation factors owing to hepatocellular necrosis, cytokine storm, increased permeability by vascular endothelial growth factor, complement activation, and disseminated intravascular coagulation in one or more hemorrhagic fevers. […] The main characteristic of VHF is represented by severe febrile illnesses with hemorrhagic phenomena. […] The pathogenesis of VHF, though poorly understood, varies according to the viruses involved. The resultant microvascular damage leads to increased vascular permeability, organ dysfunction and even death.
#6 Crimean Congo Hemorrhagic Fever Virus for CliniciansâVirology, Pathogenesis, and Pathology – Volume 30, Number 5âMay 2024 – Emerging Infectious Diseases journal – CDC
https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/30/5/23-1646_article
Crimean-Congo hemorrhagic fever (CCHF), caused by CCHF virus, is a tickborne disease that can cause a range of illness outcomes, from asymptomatic infection to fatal viral hemorrhagic fever; the disease has been described in 30 countries. […] Although pathogenesis and immunobiology are not yet fully understood, it is clear that multiple processes contribute to viral entry, replication, and pathological damage. […] CCHFV binds to an unknown cell receptor; however, the low-density lipoprotein receptor (LDLR) has recently been proposed as critical for CCHFV cell entry. […] Severe or fatal human disease correlates with an exuberant proinflammatory immune response leading to vascular dysfunction, disseminated intravascular coagulation, multiorgan failure, and shock. […] Although CCHF pathogenesis and immunobiology are not yet fully understood, multiple processes seem to contribute to viral entry, replication, and immune response.
#7 Crimean Congo Hemorrhagic Fever Virus for CliniciansâVirology, Pathogenesis, and Pathology – Volume 30, Number 5âMay 2024 – Emerging Infectious Diseases journal – CDC
https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/30/5/23-1646_article
Viral entry is mediated by the Gc component of the envelope protein, which binds to a host cell receptor, likely LDLR, for entry. […] CCHFV infection results in both direct cellular damage, such as apoptosis, and indirect damage, such as increased vascular permeability through upregulation of soluble adhesion molecules. […] Robust proinflammatory response has been associated with severe cases and fatal outcomes. […] CCHFV is an interferon-susceptible virus; infected cells delay induction of type-1 interferon, giving the virus time to replicate and spread systemically. […] Immune correlates of protection against and resolution of CCHF remain unknown. […] It is well documented that severe CCHF cases have minimal humoral immune response. […] Conversely, survivors develop CCHFV-specific humoral and cellular immunity, and to date, reported human reinfection has not been documented.
#8 The Role of Platelets in the Pathogenesis of Viral Hemorrhagic Fevers | PLOS Neglected Tropical Diseases
https://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0002858
Thrombocytopenia (reduction of platelet numbers) and depressed immune responses are hallmarks of VHF, and platelets are involved in both processes; therefore, this review will focus on the platelet’s role in VHF pathogenesis. […] Several microorganisms or molecules derived from them interact with platelets and affect their function. Virus-platelet interactions were initially described around 50 years ago with some in vitro experiments using influenza virus and other myxoviruses. […] There are four major causes of thrombocytopenia or platelet malfunction induced by viruses. These include direct effects of viruses on platelets, immunological platelet destruction, impaired megakaryopoiesis, and MK destruction. […] Platelets bind viruses through different receptors, such as -3 integrins or TLRs, and platelets are known to express TLR2, TLR4, and TLR9.
#9 The Role of Platelets in the Pathogenesis of Viral Hemorrhagic Fevers | PLOS Neglected Tropical Diseases
https://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0002858
After binding viruses, platelets can engulf them and process them in small endocytic vesicles that are later fused with secretory granules that destroy the virus. However, virus destruction is not always successful, and infected platelets can contribute to the dissemination of an infection and to platelet dysfunction, as seen in HFRS. […] There are at least three different ways in which the immune system can contribute to the reduction of platelet numbers. The first one is platelet sequestration by macrophages at the infection site and/or in the spleen. […] A second mechanism of platelet depletion is platelet-leukocyte aggregation and subsequent phagocytosis by macrophages. […] A third mechanism of platelet depletion is their destruction mediated by platelet-virus associated antibodies.
#10 Molecular Pathogenesis of Viral Hemorrhagic Fever
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6436832/
Most current models suggest that excessive pro-inflammatory cytokine production and absence of an adaptive immune response are major factors in Ebola virus pathogenesis. However, the most important in vivo sources of the cytokine storm, the relevant signaling pathways that trigger these responses, the mechanisms by which these signals are activated and the specific contribution of cytokine production to dysregulation of antiviral immunity, disseminated intravascular coagulation and circulatory shock all remain to be defined. […] Infection of DCs leads to a dysregulated phenotype where IFN responses are suppressed and maturation of DCs is impaired. This likely inhibits activation of T cells, further preventing control of the infection. […] The pathways involved in the inflammatory responses and the viral products that trigger them remain to be defined. It is also unclear whether infected cells are the primary sources of cytokines or whether cytokines may be triggered largely via a bystander effect. […] These data therefore suggest a link between inflammation, vascular leakage and cytokine production, however the contribution of inflammatory cytokines to these other processes remains to be fully evaluated experimentally.
#11 Factsheet for health professionals about Marburg virus disease
https://www.ecdc.europa.eu/en/infectious-disease-topics/marburg-virus-disease/factsheet-health-professionals-about-marburg-virus
Marburg viruses are filamentous, enveloped, single-stranded, negative-sense RNA viruses that belong to the family Filoviridae, genus Marburgvirus. […] Both Marburg viruses cause clinically indistinguishable disease (MVD) and are highly lethal human pathogens that have been linked to several epidemics of haemorrhagic fever in Africa. […] The MARV genome encodes seven structural proteins with a different role in the MVD pathogenesis. […] Cell and tissue tropism and viruscell membrane fusion are determined by MARV GP. […] In addition, GP may play a role in immune evasion by counteracting the antiviral effects of tetherin, an antiviral interferon (IFN)-stimulated protein that inhibits viral spread. […] VP40 is a virulence factor that counteracts the innate immune response in addition to being a major matrix protein.
#12 Factsheet for health professionals about Marburg virus disease
https://www.ecdc.europa.eu/en/infectious-disease-topics/marburg-virus-disease/factsheet-health-professionals-about-marburg-virus
The main function of VP40 in MARV immunopathology is to suppress host cell responses to IFN signalling. […] The VP35 is a multifunctional virulence factor that facilitates immune evasion by impairing the IFN response and is important for viral RNA synthesis. […] The minor matrix protein VP24 blocks cellular response to IFN. […] The L protein mediates genome replication and transcription.
#13 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/969877-overview
The immunopathology of severe dengue remains incompletely understood. Most patients who develop severe dengue have had prior infection with 1 or more dengue serotypes. When an individual is infected with another serotype (ie, secondary infection) and produces low levels of nonneutralizing antibodies, these antibodies, directed against 1 of 2 surface proteins (precursor membrane protein and envelope protein), when bound by macrophage and monocyte Fc receptors, have been proposed to fail to neutralize virus and instead form an antigen-antibody complex. […] This results in increased viral entry into macrophages bearing IgG receptors, allowing unchecked viral replication with higher viral titers and increased cytokine production and complement activation, a phenomenon called antibody-dependent enhancement. […] The affected macrophages release vasoactive mediators that increase vascular permeability, leading to vascular leakage, hypovolemia, and shock. This mechanism, along with individual host and viral genome variations, plays an active role in pathogenesis.
#13 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/969877-overview
Dengue fever is a mosquito-borne viral disease caused by 1 of 4 closely related but antigenically distinct serotypes of dengue virus, serotypes DENV-1 through DEN-4. Infection with 1 dengue serotype confers lifelong homotypic immunity and a brief period of partial heterotypic immunity (2 years), but each individual eventually can be infected by all 4 serotypes. Several serotypes can be in circulation during an epidemic. […] Dengue viruses are transmitted by the bite of an infected female Aedes (subgenus Stegomyia) mosquito. Both males and females require nectar for energy. Females require a blood meal as a source of appropriate protein for egg development. Globally, Aedes aegypti is the predominant highly efficient mosquito vector for dengue infection, but the Asian tiger mosquito, Aedes albopictus, and other Aedes species can also transmit dengue with varying degrees of efficiency.
#14 Hemorrhagic fever viruses
https://www.atsu.edu/faculty/chamberlain/website/lectures/lecture/hemorrh.htm
Antibodies produced to the hantaviral antigens damage the endothelial cells and increase capillary permeability. The increased capillary permeability in the lungs results in leakage of protein-rich plasma from the capillaries into the lungs and the pleura. […] Most cases of DF, DHF and DSS follow a second dengue virus infection. Antibodies to the first infection do not neutralize the virus but rather help by increasing entry of the virus into monocytes by Fc receptor-medicated endocytosis of the virus and thus allowing increased virus replication. […] The virus suppresses the production of interferon. The virus infects dendritic cells, monocytes, macrophages and Kupffer cell. Lymphocytes are not infected however; bystander lymphocytic apoptosis results in significant depletion of NK cells and CD4 and CD8 T lymphocytes.
#15 Hemorrhagic fever viruses
https://www.atsu.edu/faculty/chamberlain/website/lectures/lecture/hemorrh.htm
The virus also causes increases in proinflammatory cytokines (cytokine storm) which can result in vascular permeability, hemorrhage, and septic shock. […] Ebola viruses cause extensive and severe hemorrhagic lesions. Hemorrhagic lesions include petechiae and ecchymoses of the skin, mucous membranes and organs.
#16 Dengue: Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/969877-overview
Once inoculated into a human host, dengue has an incubation period of 3-14 days, (average 4-7 days) whereas viral replication takes place in target dendritic cells. Infection of target cells, primarily those of the reticuloendothelial system, such as dendritic cells, macrophages, hepatocytes, and endothelial cells, result in the production of immune mediators that serve to shape the quantity, type, and duration of cellular and humoral immune response to both the initial and subsequent virus infections. […] Severe dengue (dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome) usually occur around the third to seventh day of illness during a second dengue infection in persons with preexisting actively or passively (maternally) acquired immunity to a heterologous dengue virus serotype. […] The critical feature of severe dengue is plasma leakage. Plasma leakage is caused by increased capillary permeability and may manifest as hemoconcentration, as well as pleural effusion and ascites. Bleeding is caused by capillary fragility and thrombocytopenia and may manifest in various forms, ranging from petechial skin hemorrhages to life-threatening gastrointestinal bleeding.
#17 Multi-omics insights into host-viral response and pathogenesis in Crimean-Congo Hemorrhagic Fever Viruses for novel therapeutic target | bioRxiv
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.10.419697v2
The pathogenesis and host-viral interactions of the CrimeanâCongo hemorrhagic fever orthonairovirus (CCHFV) are convoluted and not well evaluated. […] Application of the multi-omics system biology approaches including biological network analysis in elucidating the complex host-viral response, allow for interrogating the viral pathogenesis. […] The present study aimed to fingerprint the system-level alterations during acute CCHFV-infection and the cellular immune responses during productive CCHFV-replication in vitro. […] In the RNAseq analysis of the PBMCs, comparing the acute and convalescent-phase, we observed system-level hostâs metabolic reprogramming towards central carbon and energy metabolism (CCEM) with distinct upregulation of oxidative phosphorylation (OXPHOS) during CCHFV-infection.
#18 Multi-omics insights into host-viral response and pathogenesis in Crimean-Congo hemorrhagic fever viruses for novel therapeutic target | eLife
https://elifesciences.org/articles/76071
The pathogenesis and host-viral interactions of the CrimeanCongo hemorrhagic fever orthonairovirus (CCHFV) are convoluted and not well evaluated. […] Application of the multi-omics system biology approaches, including biological network analysis in elucidating the complex host-viral response, interrogates the viral pathogenesis. […] The present study aimed to fingerprint the system-level alterations during acute CCHFV-infection and the cellular immune responses during productive CCHFV-replication in vitro. […] In the RNAseq analysis of the PBMCs, comparing the acute and convalescent-phase, we observed system-level hosts metabolic reprogramming towards central carbon and energy metabolism (CCEM) with distinct upregulation of oxidative phosphorylation (OXPHOS) during CCHFV-infection. […] Upon application of network-based system biology methods, negative coordination of the biological signaling systems like FOXO/Notch axis and Akt/mTOR/HIF-1 signaling with metabolic pathways during CCHFV-infection were observed.
#19 Multi-omics insights into host-viral response and pathogenesis in Crimean-Congo Hemorrhagic Fever Viruses for novel therapeutic target | bioRxiv
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.10.419697v2
Upon application of network-based system biology methods, negative coordination of the biological signaling systems like FOXO/Notch axis and Akt/mTOR/HIF-1 signaling with metabolic pathways during CCHFV-infection were observed. […] By blocking the two key CCEM pathways, glycolysis and glutaminolysis, viral replication was inhibited in vitro. […] Activation of key interferon stimulating genes during infection suggested the role of type I and II interferon-mediated antiviral mechanisms both at system-level and during progressive replication. […] Our study thus provides a comprehensive, system-level picture of the regulation of cellular and metabolic pathways during productive CCHFV-infection for the first time that aids in identifying novel therapeutic targets and treatment strategies.
#20 Multi-omics insights into host-viral response and pathogenesis in Crimean-Congo hemorrhagic fever viruses for novel therapeutic target | eLife
https://elifesciences.org/articles/76071
By blocking the two key CCEM pathways, glycolysis and glutaminolysis, viral replication was inhibited in vitro. […] Activation of key interferon stimulating genes during infection suggested the role of type I and II interferon-mediated antiviral mechanisms both at the system level and during progressive replication. […] Our study thus provides a comprehensive, system-level picture of the regulation of cellular and metabolic pathways during productive CCHFV-infection that can aid in identifying novel therapeutic targets and strategies. […] Our system-level transcriptomics data on patient material and in vitro cell culture assays indicated a transient dysregulation of key metabolic processes of the CCEM, like OXPHOS, glycolysis, and TCA-cycle in CCHFV-infection. […] Blocking glycolysis and glutaminolysis, that fuel OXPHOS, resulted in severe suppression of CCHFV-replication suggesting the need for these pathways for efficient viral replication.
#21 Viral hemorrhagic fevers: neurologic complications | MedLink Neurology
https://www.medlink.com/articles/viral-hemorrhagic-fevers-neurologic-complications
The viral hemorrhagic fevers outbreak experience helped crystallize these ideas and initiatives. When the viral hemorrhagic fevers emerged, they were brand new or new to man. What was learned from the viral hemorrhagic fevers can prepare us for future outbreaks, particularly management of the explosive outbreaks with high fatality rates, provided we pay attention. […] Viral hemorrhagic fevers represent a taxonomically and geographically diverse group of conditions caused by four families of viruses: Arenaviridae, Filoviridae, Bunyaviridae, and Flaviviridae. These families contain some of the most dangerous viral agents known to man. […] Vascular leakage and immune system dysregulation or immunosuppression are common to all viral hemorrhagic fevers. The liver, spleen, regional lymph nodes, macrophages, and monocytes are early targets of infection and replicate virus. As such, virus can enter the CNS through infected monocytes and movement across the blood-brain barrier is aided by barrier breakdown due to endothelial infection.
#21 Viral hemorrhagic fevers: neurologic complications | MedLink Neurology
https://www.medlink.com/articles/viral-hemorrhagic-fevers-neurologic-complications
Viral hemorrhagic fevers are febrile illnesses accompanied by abnormal vascular regulation and vascular damage caused by members of the Arenaviridae, Filoviridae, Bunyaviridae, and Flaviviridae families of viruses. Neurologic complications occur in many of the viral hemorrhagic fevers, and the CNS diseases are not simple reflections of what has started in the periphery. Some viral hemorrhagic fevers present as pure neurologic illness. […] Viral hemorrhagic fevers can cause neurologic disease. Neurologic complications independent of (ie, not directly linked to) metabolic or hemorrhagic complications have been recognized and reported for members of every viral hemorrhagic fever family. Lassa, Argentine hemorrhagic fever, Marburg, hantavirus, Puumala virus, Rift Valley fever, and dengue virus infections have neurologic manifestations or sequelae.
#22 Pathogenesis of lassa fever in cynomolgus macaques | Virology Journal | Full Text
https://virologyj.biomedcentral.com/articles/10.1186/1743-422X-8-205
Lassa virus (LASV) infection causes an acute and sometimes fatal hemorrhagic disease in humans and nonhuman primates; however, little is known about the development of Lassa fever. […] Dendritic cells were identified as a prominent target of LASV infection in a variety of tissues in all animals at day 7 while Kupffer cells, hepatocytes, adrenal cortical cells, and endothelial cells were more frequently infected with LASV in tissues of terminal animals (days 13.5-17). […] The sequence of pathogenic events identified in this study begins to shed light on the development of disease processes during Lassa fever and also may provide new targets for rational prophylactic and chemotherapeutic interventions. […] A primary goal of the current study was to begin to characterize the pathogenesis of LASV infection at times before death. Evaluation of tissues by conventional histology and immunohistochemistry demonstrated a consistent pattern of LASV infection in cynomolgus monkeys starting with dendritic cells in the lymphoid tissues progressing to infection of Kupffer cells in liver and parenchymal cells in liver and adrenal gland, endothelial cells in a variety of tissues including nervous tissue, and finally to infection of the epithelium.
#23 Pathogenesis of lassa fever in cynomolgus macaques | Virology Journal | Full Text
https://virologyj.biomedcentral.com/articles/10.1186/1743-422X-8-205
The prominent infection of dendritic cells in all three LASV-infected cynomolgus macaques at day 7 is a particularly important finding. Dendritic cells were also shown to be early targets of other HF viruses in nonhuman primates. […] Overall, increased circulating levels of D-dimers and slight decreases in plasma levels of protein C were noted in the LASV-infected macaques in the current study but these changes were modest compared to changes reported in macaques infected with other HF viruses such as Ebola.
#24
https://journals.lww.com/annals-of-medicine-and-surgery/fulltext/2025/05000/therapeutic_advances_in_marburg_virus_disease_.33.aspx
The entry of MARV into host cells is a complex, multistep process involving initial attachment, endocytosis, and fusion with the host cell membrane. Upon encountering a host cell, the viral glycoprotein GP1,2, which is responsible for attachment and entry of target cells, binds to specific cellular receptors such as C-type lectins or TAM (Tyro3, Axl, and Mer) receptor protein kinases, facilitating viral attachment. This interaction is essential for the virus to gain entry into the cell. […] The virus also induces a cytokine storm, a hyperactive immune response characterized by the excessive release of pro-inflammatory cytokines. This leads to severe inflammation, tissue damage, and multi-organ failure, which are key contributors to the high mortality rate associated with the virus. MARV also employs several immune evasion mechanisms to bypass the hosts immune system. Like other filovirus, filoviral proteins help to inhibit the production of type I interferons, which are crucial for the innate immune response, and immune strategies had been presented in Fig 1. This interference allows the virus to replicate unchecked during the early stages of infection. Additionally, MARV proteins disrupt antigen presentation, which impairs the adaptive immune systems ability to recognize and target infected cells. As a result, the virus can continue to replicate and spread throughout the body, overwhelming the hosts immune defenses.
#25 Molecular pathogenesis of viral hemorrhagic fever
https://ouci.dntb.gov.ua/en/works/7ndJvKyl/
The systemic inflammatory response syndrome (SIRS) associated with SFTSV infection is hypothesized to contribute significantly to pathology seen in patients. […] Mechanisms underlying coagulation abnormalities in ebola hemorrhagic fever: overexpression of tissue factor in primate monocytes/macrophages is a key event. […] Apoptosis in fatal Ebola infection. Does the virus toll the bell for immune system? […] Infection and activation of monocytes by Marburg and Ebola viruses. […] The lack of maturation of Ebola virus-infected dendritic cells results from the cooperative effect of at least two viral domains. […] The VP35 protein of Ebola virus impairs dendritic cell maturation induced by virus and lipopolysaccharide. […] The Ebola virus VP24 binds karyopherin alpha1 and blocks STAT1 nuclear accumulation.
#26 Molecular pathogenesis of viral hemorrhagic fever
https://ouci.dntb.gov.ua/en/works/7ndJvKyl/
Ebola virus VP24 proteins inhibit the interaction of NPI-1 subfamily karyopherin alpha proteins with activated STAT1. […] Ebola virus exploits a monocyte differentiation program to promote its entry. […] The role of Ebola virus secreted glycoproteins and virus-like particles in activation of human macrophages. […] Interaction between Ebola virus glycoprotein and host toll-like receptor 4 leads to induction of proinflammatory cytokines and SOCS1.
#27 The Role of Platelets in the Pathogenesis of Viral Hemorrhagic Fevers | PLOS Neglected Tropical Diseases
https://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0002858
Several viruses, like HIV-1, HCV, and human CMV, are able to replicate in MKs, and those infections are associated with thrombocytopenia and other thrombotic disorders. […] The integrin 3 (ITGB3 or CD61+) subunit in platelets can combine with different partners, resulting in different integrin receptors with multiple functions. […] In conclusion, HFVs all induce homeostatic abnormalities, inhibit the antiviral immune response, and display high levels of viremia. Platelets are peripheral blood elements that play roles in both homeostasis and inflammation. Platelet-HFV interactions are poorly understood and seem to be different in each disease, but there are similar mechanisms underlying all VHF pathogenesis.
#28 Viral hemorrhagic fevers: neurologic complications | MedLink Neurology
https://www.medlink.com/articles/viral-hemorrhagic-fevers-neurologic-complications
CNS disease or CNS penetration is not clearly related to viral load. Mechanisms of vascular damage include direct endothelial infection, capillary infiltration by infected cells, localized hypoxia and release of vasoactive neuropeptides, release of cytokines and other soluble inflammatory mediators, and immune-complex injury. […] The pathophysiology of neurologic symptoms is most often attributed to cerebral edema, anoxia, hemorrhage, hyponatremia, hepatic or renal failure, microcapillary hemorrhage, and release of toxic substances. Yet there have been descriptions of clinical syndromes consistent with encephalitis, raising the possibility that some of the viruses are neurotropic, causing disease by direct infection and damage or bystander inflammatory injury. […] Viral hemorrhagic fevers are prime examples of viral emergence in recent history. Work on viral hemorrhagic fevers represents much of the pioneering work identifying factors that shape viral emergence: factors such as human behavior, dimensions of human-animal and human-wildlife interface, demographics, economic development, land use, technology and industry, international trade and travel, microbial adaptation and change, and global warming.
#29 Viral hemorrhagic fevers: neurologic complications | MedLink Neurology
https://www.medlink.com/articles/viral-hemorrhagic-fevers-neurologic-complications
Mechanisms of hemorrhage include impaired hepatic synthesis of coagulation factors, DIC, platelet sequestration, and cytokine-induced megakaryocytosis suppression. Mechanisms of immune suppression include direct infection of lymphoid tissue, direct attack on bone marrow compartment, and cytokine-induced immune and myeloid suppression. Some viral genomes contain immunosuppressive domains. […] Encephalopathy in critical illness may be cerebral edema, anoxia, hemorrhage, hyponatremia, hepatic or renal failure, microcapillary hemorrhage, or release of toxic substances.
#30 Viral hemorrhagic fevers: advancing the level of treatment | BMC Medicine | Full Text
https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/1741-7015-10-31
The management of viral hemorrhagic fevers (VHFs) has mainly focused on strict infection control measures, while standard clinical interventions that are provided to patients with other life-threatening conditions are rarely offered to patients with VHFs. […] Despite the practical difficulties of caring for VHF patients, a proper clinical case management of VHFs is neither futile nor does it lack of scientific rationale, as aggressive supportive care and specific antiviral therapy (whenever it is indicated) has been proved to improve patient outcomes. […] Beside high-level standards of safety for HCWs, which should be similar to those provided to bio-safety laboratory level 4 (BSL-4) personnel, a comprehensive protocol for clinical management of VHFs may not exclude high standards of care for patients.
#31 Viral hemorrhagic fevers: advancing the level of treatment | BMC Medicine | Full Text
https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/1741-7015-10-31
In fact, in more routine circumstances (for example, bacterial sepsis), patient outcome depends on both targeted therapy (that is, antimicrobial therapy and modulation of host response) and the support of vital organ functions. […] Based on clinical observations and on immunovirological parameters, the course of severe VHFs can be divided into three phases that require different clinical approaches; that is, incubation, precoagulopathy and coagulopathy. […] The first phase begins with exposure to the virus and persists throughout the presymptomatic period. […] At this level, active/passive immunization and molecules with direct antiviral activity are the most effective pharmacological option. […] The second phase coincides with virus replication and the eventual viremia. […] At this stage molecules with direct antiviral activity can be still effective.
#32 Viral hemorrhagic fevers: advancing the level of treatment | BMC Medicine | Full Text
https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/1741-7015-10-31
The third and last phase is characterized by the onset of coagulation abnormalities driven by the dysregulation of the cytokine network (cytokine storm). […] At this stage immune-modulating drugs (for example, inhibitors of coagulation factors and/or proinflammatory cytokines) are the only sensible option although their actual efficacy is yet to be assessed. […] Animal models and clinical experience in humans indicate that patient outcomes improve when treatment is started as soon as possible. […] Therefore, a case definition that can identify VHF patients in the early phases of diseases is urgently needed. […] Proper intensive care should be provided to all patients with VHF as for patients with other life-threatening conditions unrelated to VHF. […] Several clinical experiences from developed countries emphasize that an aggressive approach to address multiorgan failure in patients with Hantavirus VHF can be life saving.
#33 Viral hemorrhagic fevers: advancing the level of treatment | BMC Medicine | Full Text
https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/1741-7015-10-31
This confirms that invasive interventions, such as extracorporeal membrane oxygenation to address refractory hypoxemia and hemodialysis to support renal function, should be considered in patients with VHFs. […] There is currently a need to develop standardized clinical protocols for VHF clinical case management that integrate infection control measures with comprehensive care for patients.
#34 Multi-omics insights into host-viral response and pathogenesis in Crimean-Congo hemorrhagic fever viruses for novel therapeutic target | eLife
https://elifesciences.org/articles/76071
Our study comprehensively describes the host-immune response against CCHFV that can explain viral pathogenesis. […] The interplay of the metabolic reprogramming toward the central carbon and energy metabolism and its negative association with biological signaling pathways like Notch/FoxO and PI3K/mTOR/HIF-1 and the IFN-mediated host antiviral mechanism could provide attractive options for therapeutic intervention of CCHF.
#35 Viral Hemorrhagic Fevers
https://www.drsunilmanjila.com/books/viral-hemorrhagic-fevers
Viral Hemorrhagic Fevers: Epidemiology, Pathogenesis, Management, and Preparedness covers the causative agents, outbreaks, and clinical management of emerging and re-emerging viral hemorrhagic fevers. […] Coverage includes a range of topics from basic virology, epidemiology, and disease pathogenesis of emerging and re-emerging hemorrhagic fever viruses. […] The book examines host-virus interactions, immune pathogenesis, and recent trends in disease diagnostics. […] It also covers current state-of-the-art in understanding molecular mechanisms of disease pathogenesis, the potential of molecular markers for disease prognostics, early prediction of disease outcome, advancements in diagnosis and drug development, and strategies in pandemic preparation, mitigation, and responses in public health security. […] Provides an understanding of the molecular mechanisms of disease pathogenesis.
#36
https://shop.elsevier.com/books/viral-hemorrhagic-fevers/balakrishna-pillai/978-0-443-13833-1
Viral Hemorrhagic Fevers: Epidemiology, Pathogenesis, Management, and Preparedness covers the causative agents, outbreaks, and clinical management of emerging and re-emerging viral hemorrhagic fevers. […] Coverage includes a range of topics from basic virology, epidemiology, and disease pathogenesis of emerging and re-emerging hemorrhagic fever viruses. The book examines host-virus interactions, immune pathogenesis, and recent trends in disease diagnostics. […] It also covers current state-of-the-art in understanding molecular mechanisms of disease pathogenesis, the potential of molecular markers for disease prognostics, early prediction of disease outcome, advancements in diagnosis and drug development, and strategies in pandemic preparation, mitigation, and responses in public health security. […] Provides an understanding of the molecular mechanisms of disease pathogenesis. […] Discusses current trends and future directions in public health management during disease epidemics and outbreaks.