γ-sekretaza

γ-sekretaza to multibiałkowy kompleks enzymatyczny zakotwiczony w błonie komórkowej, pełniący kluczową rolę w proteolitycznym procesie uwalniania fragmentów białek transbłonowych. Składa się z czterech głównych podjednostek: preseniliny (PS1 lub PS2), nikastyryny (Nct), PEN-2 (enhancer of presenilin 2) oraz APH-1 (anterior pharynx defective 1).

Najważniejszą funkcją γ-sekretazy jest cięcie domen wewnątrzbłonowych różnych białek, w tym białka prekursorowego amyloidu (APP) oraz receptora Notch. W przypadku APP, γ-sekretaza przeprowadza kluczowe cięcie prowadzące do powstania peptydów amyloidu β (Aβ), szczególnie Aβ40 i Aβ42, których akumulacja jest związana z patogenezą choroby Alzheimera.

Z perspektywy klinicznej, γ-sekretaza stanowi ważny cel terapeutyczny w badaniach nad leczeniem choroby Alzheimera. Inhibitory i modulatory γ-sekretazy są intensywnie badane jako potencjalne leki, choć ich zastosowanie kliniczne napotyka trudności związane z wpływem na szlak sygnałowy Notch, co prowadzi do efektów ubocznych. Selektywne modulatory γ-sekretazy, które zmniejszają produkcję patogennych form Aβ bez ingerencji w szlak Notch, stanowią obiecujący kierunek badań.

Powiązane wpisy

Leksykon chorób i schorzeń
Choroba alzheimera – Patofizjologia i mechanizm

Choroba Alzheimera (AD) jest najczęstszą przyczyną demencji, odpowiadającą za 60-80% przypadków, z około 50 milionami chorych na świecie i prognozowanym wzrostem do 131 milionów do 2050 roku. Patologicznie charakteryzuje się obecnością zewnątrzkomórkowych blaszek amyloidowych złożonych z amyloidu β (Aβ), wewnątrzkomórkowych splątków neurofibrylarnych (NFT) z hiperfosforylowanego białka tau, utratą neuronów i synaps, glejozą oraz reakcją zapalną mózgu. Dominującą hipotezą patogenezy jest hipoteza amyloidowa, zakładająca, że nadmierna produkcja i agregacja toksycznych oligomerów Aβ42, powstających w wyniku nieprawidłowego przetwarzania białka prekursorowego amyloidu (APP) przez β-sekretazę (BACE1) i γ-sekretazę, inicjuje kaskadę neurodegeneracyjną. Mutacje w genach APP, PSEN1 i PSEN2 prowadzą do rodzinnej formy AD (FAD) z wczesnym początkiem. Równolegle, hiperfosforylacja tau przez kinazy GSK3β i CDK5 powoduje destabilizację mikrotubul, agregację tau w NFT i koreluje z postępem klinicznym choroby. Interakcje między patologią Aβ i tau nasilają neurodegenerację, a neuroinflammacja z aktywacją mikrogleju i astrocytów oraz stres oksydacyjny dodatkowo przyczyniają się do progresji AD.
acetylocholina, autofagia, bariera krew-mózg, białko prekursorowe amyloidu, białko tau, blaszka amyloidowa, choroba Alzheimera, choroba neurodegeneracyjna, cytokiny prozapalne, długotrwałe wzmocnienie synaptyczne, dysfunkcja mitochondriów, ekscytotoksyczność glutaminianowa, funkcje poznawcze, glejoza, hipoteza cholinergiczna, inhibitor acetylocholinoesterazy, jądro podstawne Meynerta, kinaza CDK5, mikroglej, neuroinflammacja, otępienie, plastyczność synaptyczna, płyn mózgowo-rdzeniowy, presenilina 1, presenilina 2, przeciwciało monoklonalne, reakcja zapalna, reaktywne formy azotu, reaktywne formy tlenu, splątki neurofibrylarne, stres oksydacyjny, system glimfatyczny, transport aksonalny, upośledzenie pamięci, utrata neuronów, zmiany naczyniowe, γ-sekretaza
Leksykon chorób i schorzeń
Demencja – Patofizjologia i mechanizm

Demencja to zespół objawów neurodegeneracyjnych, charakteryzujących się postępującym upośledzeniem funkcji poznawczych, w tym pamięci, myślenia i zachowania, z towarzyszącymi zaburzeniami emocjonalnymi i językowymi. Patofizjologia obejmuje agregację nieprawidłowo sfałdowanych białek (np. amyloid β i hiperfosforylowane tau w chorobie Alzheimera), chorobę naczyń mózgowych oraz dysfunkcję metabolizmu energetycznego neuronów, w szczególności niedobór NAD, który prowadzi do mitochondrialnej niewydolności i deficytu ATP. Mózg, stanowiący 2% masy ciała, zużywa do 20% tlenu i 25% glukozy (około 90 g dziennie), z czego 70% energii jest wykorzystywane na przekaźnictwo neuronalne. Czynniki ryzyka naczyniowego, takie jak nadciśnienie i cukrzyca, nasilają patogenezę demencji, wpływając zarówno na demencję naczyniową, jak i chorobę Alzheimera, poprzez uszkodzenie naczyń i zwiększenie odkładania neurotoksycznych białek. Nowe badania wskazują na mechanizmy molekularne, takie jak oddzielenie komórek mięśni gładkich od błony komórkowej naczyń mózgowych, co prowadzi do zaburzeń przepływu krwi i stanowi potencjalny cel terapeutyczny w demencji naczyniowej.
acetylocholina, aktywacja mikrogleju, angiopatia amyloidowa mózgu, beta-amyloid, choroba Alzheimera, choroba naczyń mózgowych, ciało migdałowate, czynnik ryzyka naczyniowego, demencja, demencja naczyniowa, demencja z ciałami Lewy’ego, dysfunkcja mitochondriów, fosforylacja oksydacyjna, glejoza, inhibitor cholinesterazy, kaskada amyloidowa, kora śródwęchowa, metabolizm energetyczny, miażdżyca, mutacja genetyczna, nadciśnienie, neurozapalenie, otępienie czołowo-skroniowe, płyn mózgowo-rdzeniowy, płytka amyloidowa, półpasiec, proteinopatia, reaktywna forma tlenu, splątki neurofibrylarne, stwardnienie zanikowe boczne, układ limbiczny, upośledzenie pamięci, uszkodzenie mózgu, wirus varicella zoster, γ-sekretaza

γ-sekretaza

Powiązane wpisy

Choroba alzheimera – Patofizjologia i mechanizm

Demencja – Patofizjologia i mechanizm