Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Winpocetyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania winpocetyny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania winpocetyny dostarczają istotnych informacji na temat profilu toksykologicznego tej substancji. Kompleksowe badania przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych pozwoliły określić bezpieczeństwo stosowania winpocetyny w kontekście toksyczności ostrej, podostrej i przewlekłej, a także jej potencjalnego wpływu na rozrodczość, mutagenność i rakotwórczość.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej winpocetyny przeprowadzono na myszach, szczurach i psach. U szczurów ustalono dawkę LD50 po podaniu doustnym wynoszącą 503 mg/kg masy ciała.² Natomiast nie udało się ustalić doustnej dawki LD50 u psów, ponieważ zwierzęta nie tolerowały dawki większej niż 400 mg/kg mc., co objawiało się wymiotami.³

Toksyczność podostra

W badaniach toksyczności podostrej wykazano dobrą tolerancję winpocetyny przez zwierzęta doświadczalne. U szczurów po dożylnym podawaniu dawek do 8 mg/kg mc. przez 14 dni nie obserwowano toksycznych objawów produktu leczniczego.⁴ Podobne wyniki uzyskano u psów, które otrzymywały dożylną dawkę do 5 mg/kg mc. przez 28 dni.⁵

Po podaniu większych dawek zaobserwowano szereg objawów niepożądanych, takich jak:

• wzmożone ślinienie
• zwiększona częstość akcji serca
• przyspieszony oddech⁶

Podczas badań toksyczności podostrej przy podawaniu doustnym przez 28 dni, szczury tolerowały dawki winpocetyny do 25 mg/kg masy ciała bez widocznych objawów toksycznych.⁷

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej trwających ponad rok nie obserwowano patologicznych zmian w stanie klinicznym zwierząt ani istotnych zmian w wynikach badań laboratoryjnych.⁸ U szczurów przyjmujących doustnie winpocetynę w dawce 100 mg/kg mc. przez 6 miesięcy nie zaobserwowano układowych działań toksycznych.⁹

U psów w badaniach toksyczności przewlekłej stwierdzono obniżone łaknienie i wymioty, ale dopiero po zastosowaniu dawek większych niż 45 mg/kg mc.¹⁰

Po dożylnym podawaniu winpocetyny w dawce większej niż 5 mg/kg mc. przez 90 dni u psów obserwowano następujące działania niepożądane:

• zmniejszony apetyt
• drgawki
• przyspieszone tętno
• przyspieszony oddech¹¹

Pomimo występowania tych objawów, wyniki badań laboratoryjnych i histologicznych nie wykazywały zmian, co sugeruje, że obserwowane efekty miały charakter odwracalny i nie powodowały trwałych uszkodzeń tkanek.¹²

Wpływ na płodność i rozrodczość

Wyniki badań wskazują, że winpocetyna nie wywiera szkodliwego wpływu na płodność samców i samic badanych gatunków zwierząt.¹³ Jednak wpływ na rozwój płodowy różnił się w zależności od gatunku zwierząt.

U szczurów podanie doustne winpocetyny w czasie ciąży spowodowało deformacje, w tym wady rozwojowe, w przypadku ekspozycji istotnych klinicznie w oparciu o mg/m² powierzchni ciała.¹⁴

U królików, gatunku bardziej zbliżonego metabolicznie do człowieka, śmiertelność zarodkowo-płodowa wystąpiła dopiero przy 15-krotnie wyższym poziomie dawki (300 mg/kg/dobę w porównaniu z 20 mg/kg/dobę) niż u szczurów.¹⁵

W niektórych przypadkach, podczas podawania dużych dawek winpocetyny, obserwowano krwawienie z łożyska i poronienia, prawdopodobnie w wyniku zwiększonego przepływu krwi przez łożysko.¹⁶ Zwrócono uwagę, że u ciężarnych samic toksyczne działanie winpocetyny zwiększało się podczas podawania drogą dożylną.¹⁷

Istotnym jest fakt, że badania nad toksycznością okołoporodową i poporodową winpocetyny nie wykazały toksycznego wpływu na kolejne pokolenie.¹⁸

Mutagenność

Badania nad potencjalnym działaniem mutagennym winpocetyny przeprowadzono stosując kilka różnych metod. Wszystkie zastosowane metody badawcze potwierdziły brak działania mutagennego tej substancji.^{19 20}

Rakotwórczość

Dwuletnie badania rakotwórczości wykazały, że winpocetyna nie ma działania rakotwórczego.^{21 22}

Warto zaznaczyć, że w przypadku leku Vinpocetine Espefa niektóre badania na zwierzętach eksperymentalnych (gryzoniach) wskazały na potencjalne działania genotoksyczne i rakotwórcze. Jednakże zaznaczono, że wskazuje to jedynie na potrzebę zachowania ostrożności przy stosowaniu, a nie na istniejące realne zagrożenie dla ludzi.²³

Badania toksykologiczne na różnych gatunkach

Badania toksykologiczne winpocetyny przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, co pozwoliło na kompleksową ocenę jej bezpieczeństwa:

• Szczury: testy toksyczności podostrej i przewlekłej per os prowadzono przez 4 tygodnie i 6 miesięcy odpowiednio, w zakresie dawek od 25 do 100 mg/kg masy ciała²⁴
• Psy: nie tolerowały dawek wyższych niż 400 mg/kg mc., co objawiało się wymiotami; przy dożylnym podawaniu dawek powyżej 5 mg/kg mc. obserwowano działania niepożądane²⁵
• Króliki: gatunek bardziej zbliżony metabolicznie do człowieka, wykazywał mniejszą wrażliwość na toksyczne działanie winpocetyny niż szczury²⁶
• Myszy: wykorzystane w badaniach toksyczności ostrej²⁷

Podsumowanie danych przedklinicznych

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa winpocetyny wykazały, że substancja ta charakteryzuje się relatywnie niską toksycznością w normalnych dawkach terapeutycznych. Dawki powodujące objawy toksyczne znacznie przekraczają dawki stosowane klinicznie u ludzi. Nie wykazano działania mutagennego ani rakotwórczego winpocetyny.²⁸

W zakresie wpływu na rozrodczość uzyskano zróżnicowane wyniki zależne od gatunku, przy czym gatunki bliższe metabolicznie człowiekowi (króliki) wykazywały mniejszą wrażliwość na potencjalne działania toksyczne.²⁹

Obserwowane podczas badań efekty niepożądane jak wzmożone ślinienie, przyspieszone tętno, przyspieszony oddech czy drgawki występowały tylko przy wysokich dawkach, znacznie przekraczających dawki terapeutyczne.³⁰