Właściwości farmakodynamiczne
Wardenafil

Właściwości farmakodynamiczne wardenafilu

Wardenafil to substancja należąca do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki urologiczne, specyficznie leki stosowane w zaburzeniach erekcji, sklasyfikowana kodem ATC: G04BE09. Podstawowym zastosowaniem wardenafilu jest doustne leczenie zaburzeń erekcji u mężczyzn. W warunkach naturalnych, przy występowaniu pobudzenia seksualnego, wardenafil przywraca prawidłowy wzwód poprzez zwiększenie napływu krwi do prącia.^{1 2 3}

Mechanizm działania

Erekcja prącia jest procesem hemodynamicznym, w którym istotną rolę odgrywa tlenek azotu uwalniany podczas pobudzenia seksualnego. Tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do zwiększenia stężenia cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP) w ciałach jamistych. W konsekwencji dochodzi do rozkurczu mięśni gładkich, co umożliwia zwiększony napływ krwi do prącia. Stężenie cGMP jest regulowane przez dwa przeciwstawne procesy: syntezę z udziałem cyklazy guanylowej oraz rozpad przez hydrolizujące cGMP fosfodiesterazy (PDE).^{4 5 6}

Wardenafil jest silnym i selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu specyficznego wobec cGMP, który odgrywa dominującą rolę wśród fosfodiesteraz występujących w ciałach jamistych. Poprzez hamowanie aktywności PDE5, wardenafil znacząco wzmacnia działanie endogennego tlenku azotu w ciałach jamistych. W konsekwencji dochodzi do zwiększenia stężenia cGMP, gdy w wyniku pobudzenia seksualnego uwalniany jest tlenek azotu. Dlatego też stymulacja seksualna jest niezbędna do wystąpienia terapeutycznych efektów działania wardenafilu.^{7 8 9}

Selektywność inhibicji fosfodiesteraz

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność wardenafilu wobec PDE5 w porównaniu z innymi fosfodiesterazami. Wardenafil hamuje PDE5 ponad 15-krotnie silniej niż PDE6, ponad 130-krotnie silniej niż PDE1, ponad 300-krotnie silniej niż PDE11 oraz ponad 1000-krotnie silniej niż pozostałe fosfodiesterazy (PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10). Ta wysoka selektywność przyczynia się do specyficznego działania leku w ciałach jamistych przy minimalizacji działań niepożądanych związanych z hamowaniem innych fosfodiesteraz.^{15-krotnie silniej niż PDE6, >130-krotnie silniej niż PDE1, >300-krotnie silniej niż PDE11 i ponad 1000-krotnie silniej niż PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10).”>10 15-krotnie silniej niż PDE6, > 130-krotnie silniej niż PDE1, > 300-krotnie silniej niż PDE11 i ponad 1000-krotnie silniej niż PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10).”>11 15-krotnie silniej niż PDE6, >130-krotnie silniej niż PDE1, >300-krotnie silniej niż PDE11 i ponad 1000-krotnie silniej niż PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10).”>12}

Początek działania terapeutycznego

W badaniach pletyzmograficznych prącia (RigiScan) u niektórych pacjentów wardenafil w dawce 20 mg wywoływał erekcję wystarczającą do penetracji (60% sztywności w pomiarze Rigi Scan) już po 15 minutach od przyjęcia leku. Statystycznie istotna odpowiedź na wardenafil w porównaniu do placebo była obserwowana po 25 minutach od podania substancji.^{13 14 15}

Wpływ na parametry hemodynamiczne

Wardenafil powoduje łagodne i przejściowe obniżenie ciśnienia tętniczego, które w większości przypadków nie ma znaczenia klinicznego. Średnie maksymalne obniżenie ciśnienia skurczowego w pozycji leżącej wynosiło -6,9 mmHg dla dawki 20 mg oraz -4,3 mmHg dla dawki 40 mg, w porównaniu z wynikami obserwowanymi w grupie placebo. Efekt ten jest zgodny z działaniem rozkurczającym naczynia, charakterystycznym dla inhibitorów PDE5, i prawdopodobnie wynika ze zwiększenia stężenia cGMP w komórkach mięśni gładkich naczyń.^{16 17 18}

Pojedyncze lub wielokrotne, doustne dawki wardenafilu do 40 mg nie powodowały klinicznie istotnych zmian elektrokardiograficznych u zdrowych mężczyzn biorących udział w badaniach.^{19 20 21}

Wpływ na odstęp QT

Przeprowadzono randomizowane, skrzyżowane badanie z podwójnie ślepą próbą i udziałem 59 zdrowych mężczyzn, w którym porównywano wpływ wardenafilu (10 mg i 80 mg), syldenafilu (50 mg i 400 mg) oraz placebo na odstęp QT. Jako wewnętrzną kontrolę aktywną wykorzystano moksyfloksacynę (400 mg). Efekty na odstęp QT były mierzone godzinę po podaniu (średni tmax dla wardenafilu). Głównym celem badania było wykluczenie wpływu na odstęp QTc przekraczającego 10 milisekund po podaniu pojedynczej doustnej dawki 80 mg wardenafilu w porównaniu do placebo.^{22 23 24}

Wyniki oceniano na podstawie zmian w wartościach obliczonych zgodnie ze wzorem Fridericia (QTcF=QT/RR1/3) godzinę po podaniu w stosunku do wartości początkowych. Badanie wykazało, że wardenafil w dawce 10 mg powodował zwiększenie QTc (Fridericia) o 8 milisekund (90% CI: 6-9), a w dawce 80 mg o 10 milisekund (90% CI: 8-11) w porównaniu do placebo. W przypadku QTci, zaobserwowano zwiększenie o 4 milisekundy (90% CI: 3-6) dla dawki 10 mg i o 6 milisekund (90% CI: 4-7) dla dawki 80 mg w porównaniu do placebo. Przy wartościach tmax, tylko średnia zmiana QTc dla wardenafilu 80 mg przekroczyła ustaloną dla badania granicę 10 milisekund (średnio 10 ms, 90% CI: 8-11). Przy zastosowaniu indywidualnych wzorów przeliczeniowych żadna z wartości nie przekraczała tej granicy.^{25 26 27}

W oddzielnym badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, 44 zdrowym ochotnikom podawano jednocześnie pojedyncze dawki 10 mg wardenafilu lub 50 mg syldenafilu z 400 mg gatyfloksacyny (lek o porównywalnym wpływie na odstęp QT). Zarówno po zastosowaniu wardenafilu, jak i syldenafilu obserwowano zwiększenie QTc (Fridericia) odpowiednio o 4 milisekundy (wardenafil) i 5 milisekund (syldenafil) w porównaniu do podawania każdego z tych leków osobno. Rzeczywiste znaczenie kliniczne tych zmian QT pozostaje nieznane.^{28 29 30}

Skuteczność kliniczna w różnych grupach pacjentów

Dane demograficzne badanej populacji

W badaniach klinicznych wardenafil podawano ponad 17 000 mężczyznom z zaburzeniami erekcji w wieku od 18 do 89 lat, spośród których wielu cierpiało na współistniejące schorzenia. Ponad 2 500 pacjentów było leczonych wardenafilem przez co najmniej 6 miesięcy, a ponad 900 osób kontynuowało leczenie przez rok lub dłużej.^{31 32 33}

Badania objęły następujące grupy pacjentów:

• pacjenci w podeszłym wieku (22%)
• pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (35%)
• pacjenci z cukrzycą (29%)
• pacjenci z chorobą niedokrwienną serca i innymi chorobami układu krążenia (7%)
• pacjenci z przewlekłymi chorobami płuc (5%)
• pacjenci z hiperlipidemią (22%)
• pacjenci z depresją (5%)
• pacjenci po radykalnej prostatektomii (9%)

^{34 35 36}

Warto zauważyć, że w przeprowadzonych badaniach niektóre grupy pacjentów nie były wystarczająco reprezentowane, w tym osoby w podeszłym wieku powyżej 75 lat (2,4%) oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu krążenia. Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z chorobami ośrodkowego układu nerwowego (z wyjątkiem osób z uszkodzonym rdzeniem kręgowym), pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub wątroby, pacjentów po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy mniejszej (z wyjątkiem prostatektomii oszczędzającej unerwienie), po urazach miednicy lub radioterapii, a także u pacjentów z obniżonym popędem seksualnym lub z anatomicznymi zniekształceniami prącia.^{75 lat, 2,4%) oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu krążenia (patrz punkt 4.3). Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z chorobami ośrodkowego układu nerwowego (z wyjątkiem pacjentów z uszkodzonym rdzeniem kręgowym), u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub wątroby, u pacjentów po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy mniejszej (z wyjątkiem prostatektomii oszczędzającej unerwienie), urazach miednicy lub radioterapii, u pacjentów z obniżonym popędem seksualnym lub z anatomicznymi zniekształceniami prącia.”>37 38 39}

Ogólna skuteczność kliniczna

W głównych badaniach klinicznych wykazano, że leczenie wardenafilem w postaci tabletek powlekanych prowadziło do istotnej poprawy erekcji w porównaniu z placebo. U pacjentów podejmujących stosunek płciowy po 4-5 godzinach od przyjęcia leku, odnotowano większy odsetek udanych penetracji i utrzymania erekcji w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.^{40 41 42}

W 3-miesięcznych badaniach przeprowadzonych w szerokiej populacji mężczyzn z zaburzeniami erekcji, przy zastosowaniu ustalonych dawek wardenafilu w postaci tabletek, zaobserwowano następujące wyniki:

^{43 44 45}

Skuteczność w zależności od etiologii zaburzeń erekcji

Dane z głównych badań klinicznych dotyczących skuteczności wskazują, że proporcje pacjentów uzyskujących satysfakcjonującą penetrację po przyjęciu wardenafilu kształtowały się następująco w zależności od etiologii zaburzeń erekcji:

• 77-87% w psychogennych zaburzeniach erekcji
• 69-83% w zaburzeniach erekcji o podłożu mieszanym
• 64-75% w zaburzeniach erekcji o podłożu organicznym

^{46 47 48}

Skuteczność w specyficznych grupach pacjentów

W badaniach klinicznych wykazano również skuteczność wardenafilu w specyficznych grupach pacjentów. Odsetek skutecznych penetracji po przyjęciu wardenafilu wynosił:

• 52-75% u pacjentów w podeszłym wieku
• 70-73% u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca
• 62-73% u pacjentów z hiperlipidemią
• 74-78% u pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc
• 59-69% u pacjentów z depresją
• 62-73% u pacjentów jednocześnie przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe

^{49 50 51}

Skuteczność u pacjentów z cukrzycą

W badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z cukrzycą wykazano, że wardenafil w dawkach 10 mg i 20 mg znamiennie w stosunku do placebo poprawiał wyniki w zakresie jakości erekcji, zdolności do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczająco długo do odbycia satysfakcjonującego stosunku płciowego oraz sztywności członka. Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia wynosiły:

• dla dawki 10 mg: 61% (uzyskiwanie erekcji) i 49% (utrzymywanie erekcji)
• dla dawki 20 mg: 64% (uzyskiwanie erekcji) i 54% (utrzymywanie erekcji)
• dla placebo: 36% (uzyskiwanie erekcji) i 23% (utrzymywanie erekcji)

^{52 53 54}

Skuteczność u pacjentów po prostatektomii

W badaniach klinicznych u pacjentów po prostatektomii stwierdzono, że wardenafil w dawkach 10 mg i 20 mg znamiennie, w porównaniu z placebo, poprawiał wyniki w zakresie jakości erekcji, zdolności do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczająco długo do odbycia satysfakcjonującego stosunku płciowego oraz sztywności członka. Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia wynosiły:

• dla dawki 10 mg: 47% (uzyskiwanie erekcji) i 37% (utrzymywanie erekcji)
• dla dawki 20 mg: 48% (uzyskiwanie erekcji) i 34% (utrzymywanie erekcji)
• dla placebo: 22% (uzyskiwanie erekcji) i 10% (utrzymywanie erekcji)

^{55 56 57}

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego

W badaniu klinicznym u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego wykazano, że wardenafil stosowany w zmiennych dawkach znamiennie, w porównaniu z placebo, poprawiał wyniki w zakresie jakości erekcji, zdolności do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczająco długo do odbycia satysfakcjonującego stosunku płciowego oraz sztywności członka. Liczba pacjentów, u których wartość wskaźnika w domenie funkcji erekcyjnej IIEF powróciła do normy (>26), wynosiła 53% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 9% w grupie placebo. Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia wynosiły odpowiednio 76% i 59% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 41% i 22% w grupie placebo. Różnice te były znamienne zarówno klinicznie, jak i statystycznie (p<0,001).^{26) wynosiła 53% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 9% w grupie placebo. Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia wynosiły odpowiednio 76% i 59% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 41% i 22% w grupie placebo oraz były znamienne klinicznie i statystycznie (p58 26) wynosiła 53% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 9% w grupie placebo. Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia wynosiły odpowiednio 76% i 59% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 41% i 22% w grupie placebo oraz były znamienne klinicznie i statystycznie (p59 26) wynosiła 53% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 9% w grupie placebo. Współczynniki odpowiedzi dotyczące uzyskiwania i utrzymywania erekcji po zakończeniu 3-miesięcznego leczenia wynosiły odpowiednio 76% i 59% u pacjentów stosujących wardenafil w porównaniu z 41% i 22% w grupie placebo oraz były znamienne klinicznie i statystycznie (p60}

Bezpieczeństwo długoterminowe

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania wardenafilu zostały potwierdzone w badaniach długoterminowych, co wskazuje na możliwość bezpiecznego stosowania leku w dłuższym okresie przy zachowaniu skuteczności terapeutycznej.^{61 62 63}

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego wardenafil we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.^{64 65 66}