Właściwości farmakokinetyczne
Wardenafil

Właściwości farmakokinetyczne wardenafilu

Wardenafil, inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie kliniczne. Szczegółowa analiza farmakokinetyki tej substancji obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji z organizmu, co ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji terapii u poszczególnych grup pacjentów.¹²

Wchłanianie

W przypadku wardenafilu w postaci tabletek powlekanych, substancja wchłania się szybko z przewodu pokarmowego. U niektórych mężczyzn maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) uzyskiwane jest już po 15 minutach od podania doustnego. Jednakże w większości przypadków (90%) maksymalne stężenie leku w osoczu osiągane jest w czasie od 30 do 120 minut (mediana 60 minut) po zażyciu na czczo.³⁴

Średnia bezwzględna biodostępność wardenafilu po podaniu doustnym wynosi 15%. Po doustnym podaniu wardenafilu, wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) oraz maksymalnego stężenia leku (Cmax) zwiększają się niemal proporcjonalnie do dawki w zalecanym przedziale dawkowania (5-20 mg).⁵⁶

Wpływ pokarmu na wchłanianie wardenafilu

Przyjmowanie wardenafilu z posiłkami o różnej zawartości tłuszczu może wpływać na jego parametry farmakokinetyczne:

• Posiłek wysokotłuszczowy (zawierający 57% tłuszczu):
  • Zmniejszona szybkość wchłaniania
  • Zwiększenie mediany czasu osiągnięcia stężenia maksymalnego (tmax) o 1 godzinę
  • Zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmax) średnio o 20%
  • Brak istotnych zmian w wartości AUC
• Posiłek o umiarkowanej zawartości tłuszczu (zawierający 30% tłuszczu):
  • Brak istotnego wpływu na szybkość i stopień wchłaniania (parametry tmax, Cmax i AUC pozostają niezmienione w porównaniu do przyjmowania leku na czczo)

⁷⁸

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji wardenafilu w stanie równowagi wynosi 208 l, co świadczy o dobrym przenikaniu substancji do tkanek organizmu. Zarówno wardenafil, jak i jego główny metabolit krążący (M1) wiążą się w znacznym stopniu z białkami osocza – około 95% obu związków występuje w formie związanej. Co istotne, stopień wiązania z białkami nie zależy od całkowitego stężenia leku w osoczu.⁹¹⁰

Interesującym aspektem dystrybucji wardenafilu jest jego przenikanie do nasienia. Badania stężeń substancji w nasieniu zdrowych ochotników, przeprowadzone 90 minut po przyjęciu leku, wykazały, że do nasienia pacjentów może przedostawać się nie więcej niż 0,00012% podanej dawki.¹¹¹²

Metabolizm

Wardenafil podlega metabolizmowi wątrobowemu, głównie za pośrednictwem enzymów cytochromu P-450. Kluczową rolę odgrywa izoforma CYP3A4, przy pewnym udziale izoform CYP3A5 i CYP2C.¹³¹⁴

Głównym metabolitem wardenafilu obecnym w krwiobiegu jest metabolit M1, powstający w wyniku procesu deetylacji. Metabolit ten podlega dalszym przemianom metabolicznym, a jego okres półtrwania w osoczu wynosi około 4 godzin. Część metabolitu M1 obecna w krążeniu występuje w postaci glukuronidu.¹⁵¹⁶

Co istotne z punktu widzenia aktywności farmakologicznej, metabolit M1 wykazuje podobny do wardenafilu profil selektywności wobec fosfodiesteraz. Jego zdolność do hamowania PDE5 in vitro odpowiada około 28% zdolności związku macierzystego. Oznacza to, że metabolit M1 ma około 7% udział w całkowitej skuteczności terapeutycznej wardenafilu.¹⁷¹⁸

Eliminacja

Ogólnoustrojowy klirens wardenafilu wynosi 56 l/godz., co przekłada się na końcowy okres półtrwania wynoszący około 4-5 godzin. Po podaniu doustnym wardenafil jest wydalany z organizmu w postaci metabolitów, przede wszystkim z kałem (około 91-95% podanej dawki), a w mniejszym stopniu z moczem (około 2-6% podanej dawki).¹⁹²⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U zdrowych ochotników w podeszłym wieku (65 lat i starszych) obserwuje się zmniejszony klirens wątrobowy wardenafilu w porównaniu z wartościami uzyskanymi u zdrowych młodszych ochotników (18-45 lat). Przekłada się to na zwiększenie ekspozycji na lek – u mężczyzn w podeszłym wieku przyjmujących wardenafil w postaci tabletek powlekanych, wartość AUC jest większa średnio o 52%, a wartość Cmax większa o 34% w porównaniu z wartościami uzyskiwanymi u młodszych mężczyzn.²¹²²

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę wardenafilu różni się w zależności od stopnia ich nasilenia:

• Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min):
  • Farmakokinetyka wardenafilu podobna jak u osób z prawidłową czynnością nerek
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min):
  • Średnie wartości AUC większe o 21%
  • Średnie wartości Cmax mniejsze o 23% w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności nerek

Nie wykazano istotnej statystycznie zależności pomiędzy klirensem kreatyniny a ekspozycją na wardenafil (AUC i Cmax). Farmakokinetyka wardenafilu u pacjentów wymagających dializowania nie została zbadana.²³²⁴

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens wardenafilu ulega zmniejszeniu proporcjonalnie do stopnia tych zaburzeń:

²⁵²⁶

Interakcje farmakologiczne

Dane z badań in vitro wskazują, że nie można wykluczyć wpływu wardenafilu na substraty glikoproteiny P (P-gp) charakteryzujące się większą wrażliwością niż digoksyna. Przykładem wysoce wrażliwego substratu jelitowej glikoproteiny P jest eteksylan dabigatranu – bezpośredni inhibitor trombiny stosowany jako antykoagulant.²⁷²⁸

Biorównoważność różnych postaci farmaceutycznych

Należy zaznaczyć, że badania biorównoważności wykazały, iż wardenafil w dawce 10 mg w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej nie jest biorównoważny z wardenafilem w dawce 10 mg w postaci tabletek powlekanych. Z tego powodu postać ulegająca rozpadowi w jamie ustnej nie powinna być stosowana jako równoważna do wardenafilu w postaci tabletek powlekanych.²⁹³⁰