Interakcje
Wardenafil

Interakcje substancji wardenafil z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wardenafil jest substancją aktywną metabolizowaną głównie w wątrobie przez enzymy cytochromu P-450, przede wszystkim przez izoformę CYP3A4, przy pewnym udziale izoform CYP3A5 i CYP2C. Ze względu na ten profil metaboliczny, inhibitory tych izoenzymów mogą w istotny sposób wpływać na klirens wardenafilu, co ma kluczowe znaczenie w terapii pacjentów stosujących leki zawierające tę substancję.¹

Wpływ silnych inhibitorów CYP3A4 na farmakokinetykę wardenafilu

Jednoczesne podawanie wardenafilu z silnymi inhibitorami CYP3A4 prowadzi do istotnego zwiększenia stężenia wardenafilu w osoczu. Przykładowo, łączne stosowanie wardenafilu (10 mg) z indynawirem (800 mg trzy razy na dobę), silnym inhibitorem CYP3A4 stosowanym w leczeniu zakażeń HIV, skutkuje 16-krotnym zwiększeniem AUC wardenafilu i 7-krotnym zwiększeniem jego Cmax. Wartym zauważenia jest fakt, że stężenie wardenafilu w osoczu zmniejsza się do około 4% wartości maksymalnego stężenia w ciągu 24 godzin od podania.²

Jeszcze silniejszą interakcję obserwuje się w przypadku rytonawiru (600 mg dwa razy na dobę), który powoduje 13-krotne zwiększenie Cmax wardenafilu oraz aż 49-krotne zwiększenie AUC0-24 podanej dawki 5 mg wardenafilu. Mechanizm tej interakcji wynika z zahamowania wątrobowego metabolizmu wardenafilu przez rytonawir, który jest niezwykle silnym inhibitorem CYP3A4, hamującym jednocześnie CYP2C9. Co istotne, rytonawir znacząco wydłuża okres półtrwania wardenafilu do 25,7 godziny (wobec typowego czasu około 4-5 godzin).³

W badaniach z ketokonazolem (200 mg), kolejnym silnym inhibitorem CYP3A4, wykazano 10-krotne zwiększenie AUC i 4-krotne zwiększenie Cmax wardenafilu stosowanego w dawce 5 mg. Pomimo braku specyficznych badań dotyczących interakcji wardenafilu z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazolem), można oczekiwać podobnego wpływu na stężenie wardenafilu w osoczu.^{4 5}

Wpływ umiarkowanych inhibitorów CYP3A4

Jednoczesne stosowanie wardenafilu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę), również znacząco wpływa na farmakokinetykę wardenafilu, powodując 4-krotne zwiększenie AUC i 3-krotne zwiększenie Cmax po podaniu dawki 5 mg. Podobnych wartości AUC i Cmax wardenafilu można oczekiwać przy jednoczesnym stosowaniu klarytromycyny, która również jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4.⁶

Warto zauważyć, że sok grejpfrutowy, będący słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelit, również może powodować niewielkie zwiększenie stężenia wardenafilu w osoczu krwi.⁷

Interakcje z antagonistami receptora α-adrenergicznego

Szczególną uwagę należy zwrócić na interakcje wardenafilu z lekami blokującymi receptory α-adrenergiczne, które stosowane w monoterapii mogą powodować znaczące zmniejszenie ciśnienia tętniczego, zwłaszcza niedociśnienie ortostatyczne i omdlenia. W badaniach interakcji przeprowadzonych u zdrowych ochotników z prawidłowym ciśnieniem tętniczym, którym podawano zwiększające się dawki tamsulozyny lub terazosyny jednocześnie z wardenafilem, u znaczącej liczby badanych wystąpiło niedociśnienie tętnicze.⁸

U osób otrzymujących terazosynę, niedociśnienie tętnicze obserwowano częściej, jeżeli wardenafil i terazosynę podawano jednocześnie, w porównaniu z sytuacją, gdy pomiędzy podaniem obu leków zachowano sześciogodzinny odstęp.⁹

Na podstawie szczegółowych badań interakcji przeprowadzonych u pacjentów z łagodnym przerostem gruczołu krokowego, którzy mieli ustalone leczenie tamsulozyną, terazosyną lub alfuzosyną, zaobserwowano następujące zależności:

• Gdy wardenafil był podawany w dawkach 5 mg, 10 mg lub 20 mg pacjentom stosującym tamsulozynę, nie występowało objawowe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, choć u trzech z 21 badanych wystąpiło przemijające obniżenie ciśnienia skurczowego w pozycji stojącej poniżej 85 mmHg.
• Gdy wardenafil (5 mg) był podawany jednocześnie z terazosyną (5 mg lub 10 mg), u jednego z 21 pacjentów wystąpiło objawowe niedociśnienie ortostatyczne.
• Nie zaobserwowano niedociśnienia tętniczego, gdy wardenafil w dawce 5 mg i terazosyna były podawane w odstępie 6 godzin.
• W przypadku pacjentów leczonych alfuzosyną, wardenafil w dawkach 5 mg lub 10 mg nie powodował objawowego obniżenia ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo.

¹⁰

Z uwagi na powyższe, jednoczesne stosowanie wardenafilu i leków blokujących receptory α-adrenergiczne można rozpocząć wyłącznie, gdy pacjent ma ustabilizowane leczenie lekami α-adrenolitycznymi. W takich przypadkach leczenie wardenafilem należy rozpoczynać od najmniejszej zalecanej dawki początkowej 5 mg. Wardenafil można zastosować w dowolnym momencie, niezależnie od przyjmowania tamsulozyny lub alfuzosyny, natomiast w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków blokujących receptory α-adrenergiczne, należy zachować odpowiedni odstęp czasowy pomiędzy podaniem obu preparatów.¹¹

Interakcje z azotanami i donorami tlenku azotu

Badania kliniczne wykazały, że wardenafil może nasilać hipotensyjne działanie azotanów. Zaobserwowano, że wardenafil w dawce 20 mg nasilał działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi wywołane przez nitroglicerynę (0,4 mg podaną podjęzykowo) w 1 i 4 godziny po zastosowaniu wardenafilu. Efekt ten nie występował, gdy nitroglicerynę podawano 24 godziny po podaniu dawki wardenafilu.¹²

Z uwagi na potencjalne nasilenie działania hipotensyjnego, jednoczesne stosowanie wardenafilu z azotanami jest bezwzględnie przeciwwskazane. Dotyczy to również nikorandylu, który jest połączeniem aktywatora kanału potasowego i azotanu, przez co może powodować poważne interakcje z wardenafilem.¹³

Interakcje z riocyguatem

Szczególnie istotną interakcję zaobserwowano w przypadku jednoczesnego stosowania wardenafilu i riocyguatu. Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy łącznym podawaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat. W badanej populacji nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia, natomiast obserwowano nasilone działanie obniżające ciśnienie tętnicze. Z tego powodu jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym wardenafilu, jest przeciwwskazane.¹⁴

Interakcje wardenafilu z alkoholem

Alkohol etylowy w połączeniu z wardenafilem nie powoduje klinicznie istotnych interakcji. Badania wykazały, że podczas jednoczesnego przyjmowania wardenafilu (20 mg) i alkoholu etylowego (średnie maksymalne stężenie we krwi 73 mg/dl) wardenafil nie nasilał wpływu alkoholu na ciśnienie tętnicze i rytm serca. Również farmakokinetyka wardenafilu nie ulegała zmianie pod wpływem alkoholu.¹⁵

Należy jednak pamiętać, że chociaż nie zaobserwowano bezpośrednich interakcji, alkohol sam w sobie może powodować obniżenie ciśnienia tętniczego, co w połączeniu z wardenafilem, który również może wpływać na ciśnienie tętnicze, może potencjalnie zwiększać ryzyko objawów niedociśnienia u niektórych pacjentów, szczególnie przy nadmiernym spożyciu alkoholu.

Inne istotne interakcje

Produkty lecznicze bez znaczących interakcji z wardenafilem

Przeprowadzone badania nie wykazały występowania istotnych klinicznie interakcji w przypadku jednoczesnego podawania wardenafilu z następującymi lekami:

• Ranitydyna (150 mg dwa razy na dobę) – antagonista receptora H2
• Digoksyna (0,375 mg)
• Warfaryna (25 mg) – metabolizowana przez CYP2C9
• Glibenklamid (3,5 mg)
• Leki zobojętniające kwas solny w żołądku (wodorotlenek magnezu/wodorotlenek glinu) w pojedynczych dawkach

^{16 17}

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała również brak wpływu na farmakokinetykę wardenafilu następujących grup leków:

• Kwas acetylosalicylowy
• Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I)
• Leki β-adrenolityczne
• Słabe inhibitory CYP3A4
• Leki moczopędne
• Leki przeciwcukrzycowe (pochodne sulfonylomocznika i metformina)

¹⁸

Interakcje specyficzne

W specyficznym badaniu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, podawanie wardenafilu (20 mg) jednocześnie z nifedypiną w postaci o przedłużonym uwalnianiu (30 mg lub 60 mg) spowodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego mierzonego w pozycji leżącej: skurczowego o 6 mmHg i rozkurczowego o 5 mmHg, czemu towarzyszyło zwiększenie częstości rytmu serca o 4 uderzenia na minutę.¹⁹

Wardenafil (10 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia wywołanego zastosowaniem kwasu acetylosalicylowego w dawce 81 mg podawanej 2 razy na dobę, co ma znaczenie w kontekście bezpieczeństwa stosowania tego leku u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego otrzymujących małe dawki kwasu acetylosalicylowego w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej.²⁰

Tabela interakcji wardenafilu z innymi produktami leczniczymi

Zalecenia praktyczne dotyczące interakcji wardenafilu

Poniżej przedstawiono najważniejsze praktyczne rekomendacje dotyczące postępowania w przypadku interakcji wardenafilu z innymi lekami:

1. Bezwzględne przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania (bardzo wysokie ryzyko poważnych działań niepożądanych):
   • Azotany i donory tlenku azotu (nitrogliceryna, monoazotan izosorbidu, diazotan izosorbidu, nikorandyl)
   • Riocyguat
   • Silne inhibitory CYP3A4 u pacjentów powyżej 75 roku życia (ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, indynawir)
2. Leki wymagające szczególnej ostrożności (znaczące ryzyko interakcji):
   • Leki blokujące receptory α-adrenergiczne – rozpoczynać od dawki 5 mg wardenafilu, preferowane stosowanie po ustabilizowaniu leczenia α-adrenolitykiem
   • Inhibitory CYP3A4 – zalecana redukcja dawki wardenafilu
3. Modyfikacja dawkowania wardenafilu przy jednoczesnym stosowaniu:
   • Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (erytromycyna, klarytromycyna) – może być konieczna redukcja dawki wardenafilu
   • Terazosyna – zalecany odstęp czasowy 6 godzin między dawkami obu leków
4. Bezpieczne połączenia (niskie ryzyko istotnych interakcji):
   • Większość leków przeciwnadciśnieniowych (ACE-I, β-adrenolityki, diuretyki)
   • Leki przeciwcukrzycowe (metformina, pochodne sulfonylomocznika)
   • Warfaryna, kwas acetylosalicylowy w małych dawkach
   • Digoksyna, ranitydyna, leki zobojętniające

Przy stosowaniu wardenafilu konieczna jest dokładna analiza wszystkich przyjmowanych przez pacjenta leków w celu wykluczenia potencjalnych interakcji, które mogłyby prowadzić do zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, szczególnie ze strony układu sercowo-naczyniowego.²¹