Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Triazotan glicerolu

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania triazotanu glicerolu

Dane przedkliniczne dotyczące triazotanu glicerolu obejmują badania onkogenności, mutagenności oraz wpływu na rozrodczość, które dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa tej substancji czynnej. Substancja ta jest głównym składnikiem produktu leczniczego Nitromint, występującego w postaci aerozolu podjęzykowego (0,4 mg/dawkę).¹

Badania rakotwórczości

W dostępnych danych przedklinicznych brak informacji o badaniach rakotwórczości triazotanu glicerolu podawanego podjęzykowo u zwierząt laboratoryjnych.² Przeprowadzone zostały jednak badania z zastosowaniem doustnej drogi podania, które dostarczyły ważnych obserwacji dotyczących potencjału onkogennego tej substancji.

U szczurów, którym podawano triazotan glicerolu w diecie w dawkach do 434 mg/kg na dobę przez 2 lata, zaobserwowano zależne od dawki zmiany włókniste i nowotworowe w wątrobie, w tym rozwój raka, a także nowotwory z komórek śródmiąższowych w jądrach.³ Analiza danych wykazała, że przy zastosowaniu dużej dawki, częstość występowania raka wątrobowokomórkowego u obu płci wynosiła 52% w porównaniu do 0% w grupie kontrolnej. Podobnie, częstość występowania nowotworów jąder wynosiła 52% w porównaniu do 8% u zwierząt kontrolnych.⁴

Co istotne, wyniki badań różniły się w zależności od gatunku zwierząt. W przeciwieństwie do szczurów, podawanie myszy triazotanu glicerolu w diecie w dawkach sięgających nawet 1058 mg/kg na dobę przez całe życie nie prowadziło do rozwoju nowotworów.⁵ Ta różnica w podatności na działanie rakotwórcze między szczurami a myszami sugeruje istnienie gatunkowo-specyficznej odpowiedzi na triazotan glicerolu.

Badania mutagenności

Ocena potencjału mutagennego triazotanu glicerolu objęła szereg badań in vitro i in vivo. W teście Amesa przeprowadzonym w dwóch niezależnych laboratoriach, substancja wykazywała słabe właściwości mutagenne.⁶ Jednakże wyniki te nie zostały potwierdzone w badaniach in vivo u samców szczurów, którym podawano triazotan glicerolu doustnie w dawkach do około 363 mg/kg na dobę.⁷

Dodatkowo, nie wykazano działania mutagennego w badaniach cytogenetycznych in vitro przeprowadzonych na tkankach szczura i psa.⁸ Brak potwierdzenia mutagenności w różnych modelach badawczych sugeruje, że ryzyko mutagenne triazotanu glicerolu jest prawdopodobnie niewielkie.

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Wpływ triazotanu glicerolu na rozrodczość został przebadany w wielopokoleniowym badaniu na szczurach. W badaniu tym zwierzęta otrzymywały substancję w diecie w dawkach do 434 mg/kg/dobę przez okres 6 miesięcy przed kojarzeniem pokolenia F0, a podawanie było kontynuowane w kolejnych pokoleniach F1 i F2.⁹

Zaobserwowano, że zastosowanie dużej dawki wiązało się ze zmniejszonym spożyciem pokarmu i obniżonym przyrostem masy ciała u obu płci we wszystkich badanych pokoleniach.¹⁰ Nie stwierdzono jednak żadnego swoistego wpływu na płodność pokolenia F0.¹¹

W kolejnych pokoleniach (F1 i F2) zaobserwowano występowanie niepłodności, którą przypisywano zwiększonej liczbie komórek śródmiąższowych i braku spermatogenezy u samców otrzymujących dużą dawkę triazotanu glicerolu.¹² Co istotne, w wielopokoleniowym badaniu rozrodczości nie uzyskano wyraźnych dowodów na działanie teratogenne triazotanu glicerolu.¹³

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące triazotanu glicerolu wskazują na możliwość występowania efektów onkogennych w wysokich dawkach u szczurów, ale nie u myszy, co sugeruje różnice międzygatunkowe w metabolizmie lub wrażliwości na tę substancję. Słabe właściwości mutagenne obserwowane in vitro nie zostały potwierdzone w badaniach in vivo. W zakresie rozrodczości, substancja nie wykazała działania teratogennego, jednak w wysokich dawkach wpływała na płodność samców w drugim i trzecim pokoleniu, głównie poprzez zaburzenia spermatogenezy.¹⁴

Należy podkreślić, że dawki stosowane w badaniach przedklinicznych znacznie przekraczały dawki terapeutyczne stosowane u ludzi w produkcie Nitromint (0,4 mg na dawkę w aerozolu podjęzykowym), co powinno być uwzględnione przy ocenie ryzyka klinicznego.¹⁵