Właściwości farmakokinetyczne
Trawoprost

Właściwości farmakokinetyczne trawoprostu

Trawoprost stanowi substancję aktywną, która podana miejscowo w postaci kropli do oczu, podlega specyficznym procesom farmakokinetycznym. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych trawoprostu, uwzględniając różne aspekty jego działania w organizmie.¹

Wchłanianie trawoprostu

Trawoprost jest estrowym prolekiem, który wchłania się przez rogówkę, gdzie ulega szybkiej hydrolizie estrowej do aktywnej formy – wolnego kwasu.² W badaniach przeprowadzonych na królikach wykazano, że maksymalne stężenia wolnego kwasu w cieczy wodnistej, wynoszące około 20 ng/ml, występują po upływie 1-2 godzin od miejscowego podania trawoprostu. Następnie stężenia te zmniejszają się z okresem półtrwania wynoszącym około 1,5 godziny.³

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników (N=22), którym podawano przez 5 dni produkt zawierający trawoprost i tymolol (40 mikrogramów/ml + 5 mg/ml), trawoprost w formie wolnego kwasu był nieoznaczalny w próbkach osocza większości (94,4%) uczestników. Co istotne, w żadnej z próbek pobieranych po upływie godziny od podania nie wykryto trawoprostu. W nielicznych przypadkach, gdy stężenia trawoprostu były oznaczalne (przy limicie oznaczalności ≥0,01 ng/ml), ich wartości mieściły się w zakresie od 0,01 do 0,03 ng/ml.⁴

Po miejscowym podaniu do oka trawoprostu zdrowym ochotnikom obserwowano bardzo małą ekspozycję układową na aktywny wolny kwas. Maksymalne stężenia wolnego kwasu w osoczu wynosiły 25 pg/ml lub mniej i występowały między 10. a 30. minutą od podania leku. Co charakterystyczne, stężenia te szybko obniżały się poniżej granicy oznaczalności ilościowej wynoszącej 10 pg/ml przed upływem 1 godziny od podania.⁵

Dystrybucja trawoprostu

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice w dystrybucji trawoprostu u zwierząt i ludzi. U zwierząt trawoprost w formie wolnego kwasu można wykryć w cieczy wodnistej oka w ciągu kilku pierwszych godzin od podania do oka produktu zawierającego trawoprost.⁶ Natomiast u ludzi trawoprost w formie wolnego kwasu można oznaczyć w osoczu tylko w ciągu pierwszej godziny po podaniu.⁷

Ze względu na bardzo niskie stężenia trawoprostu w osoczu po podaniu miejscowym oraz szybką eliminację, nie można było precyzyjnie określić okresu półtrwania w fazie eliminacji aktywnego wolnego kwasu u człowieka.⁸

Metabolizm trawoprostu

Metabolizm stanowi główną drogę eliminacji zarówno trawoprostu, jak i jego aktywnego wolnego kwasu.⁹ Układowe szlaki metaboliczne trawoprostu są analogiczne do szlaków metabolicznych endogennej prostaglandyny F2α. Charakteryzują się one:¹⁰

• redukcją wiązań podwójnych w pozycji 13-14
• utlenianiem grup 15-hydroksylowych
• β-oksydacyjnym odszczepianiem górnego łańcucha bocznego

¹¹

Eliminacja trawoprostu

Trawoprost w formie wolnego kwasu oraz jego metabolity są wydalane głównie przez nerki.¹² Mniej niż 2% dawki trawoprostu podanej do worka spojówkowego jest wydalane z moczem w formie wolnego kwasu.¹³

Przeprowadzone badania kliniczne wykazały, że nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania trawoprostu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od łagodnego do ciężkiego oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do ciężkiego (klirens kreatyniny nawet 14 ml/min).^{14 15}

Właściwości farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży

W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych u dzieci i młodzieży w wieku od 2 miesięcy do poniżej 18 lat wykazano bardzo małą ekspozycję na wolny kwas trawoprostu w osoczu. Stężenia mieściły się w zakresie od poniżej 10 pg/ml (granica oznaczalności) do 54,5 pg/ml.¹⁶

W czterech wcześniejszych badaniach dotyczących ogólnej farmakokinetyki u dorosłych pacjentów, stężenie wolnego kwasu trawoprostu w osoczu mieściło się w zakresie od poniżej granicy oznaczalności do 52,0 pg/ml. We wszystkich badaniach, zarówno u dzieci jak i dorosłych, w większości przypadków stężenia w osoczu były nieoznaczalne, co uniemożliwiło precyzyjną ocenę statystyczną ogólnej ekspozycji w poszczególnych grupach wiekowych.¹⁷

Ogólny trend wskazuje jednak, że ekspozycja na wolny kwas trawoprostu w osoczu po miejscowym podaniu trawoprostu jest bardzo mała we wszystkich badanych grupach wiekowych.¹⁸

Właściwości farmakokinetyczne tymololu w produktach łączonych

W produktach łączonych z trawoprostem, tymolol (w dawce 5 mg/ml) wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które zostały szczegółowo zbadane.

Wchłanianie tymololu

Tymolol, podobnie jak trawoprost, wchłania się przez rogówkę po podaniu miejscowym w postaci kropli do oczu.¹⁹ W badaniach z wykorzystaniem produktu zawierającego kombinację trawoprostu (40 mikrogramów/ml) i tymololu (5 mg/ml) podawanego raz na dobę, średnia wartość Cmax tymololu w stanie stacjonarnym wynosiła 1,34 ng/ml, a wartość Tmax wynosiła około 0,69 godziny.²⁰

Dystrybucja tymololu

Tymolol można oznaczyć u ludzi zarówno w cieczy wodnistej po podaniu do worka spojówkowego, jak i w osoczu w ciągu 12 godzin od podania do worka spojówkowego produktu zawierającego trawoprost i tymolol.²¹

Metabolizm tymololu

Tymolol jest metabolizowany dwiema głównymi drogami:²²

• Pierwsza prowadzi do powstania etanolaminowego łańcucha bocznego w pierścieniu tiadiazolowym
• Druga prowadzi do wytworzenia etanolowego łańcucha bocznego przy atomie azotu pierścienia morfolinowego oraz drugiego podobnego łańcucha bocznego z grupą karbonylową, sąsiadującego z atomem azotu

²³

Wartość t1/2 tymololu w osoczu po podaniu do worka spojówkowego produktu zawierającego trawoprost i tymolol wynosi 4 godziny.²⁴

Eliminacja tymololu

Tymolol i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki.²⁵ Około 20% dawki tymololu jest wydalane z moczem w formie niezmienionej, natomiast pozostała część wydalana jest w formie metabolitów.²⁶

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych

Trawoprost podawany miejscowo do oka charakteryzuje się szybkim wchłanianiem przez rogówkę, gdzie jako prolek ulega hydrolizie estrowej do aktywnej formy – wolnego kwasu. Ekspozycja układowa na trawoprost jest minimalna, a jego stężenia w osoczu są bardzo niskie lub nieoznaczalne, szczególnie po upływie 1 godziny od podania. Metabolizm trawoprostu przebiega głównie według szlaków właściwych dla endogennej prostaglandyny F2α, a wydalanie odbywa się przede wszystkim przez nerki, przy czym mniej niż 2% podanej dawki wydala się w formie niezmienionej.

W przypadku tymololu, stosowanego w produktach łączonych z trawoprostem, również obserwuje się wchłanianie przez rogówkę. Tymolol można oznaczyć zarówno w cieczy wodnistej, jak i w osoczu do 12 godzin po podaniu. Metabolizowany jest dwiema głównymi drogami, a jego okres półtrwania wynosi około 4 godzin. Podobnie jak trawoprost, tymolol i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki, przy czym około 20% dawki wydala się w formie niezmienionej.

Zarówno w przypadku trawoprostu, jak i tymololu, ich właściwości farmakokinetyczne pozwalają na skuteczne działanie miejscowe w oku przy minimalnej ekspozycji ogólnoustrojowej.