Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Trawoprost

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania trawoprostu

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania trawoprostu pochodzą z różnorodnych badań przeprowadzonych zarówno na produktach zawierających samą substancję czynną trawoprost, jak i na połączeniach trawoprostu z tymololem. Badania te dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych działań niepożądanych i profilu bezpieczeństwa, które mogą być pomocne w praktyce klinicznej.^{1 2}

Badania na modelach zwierzęcych

U małp wykazano, że podawanie produktów zawierających trawoprost (zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z tymololem) dwa razy na dobę powodowało zwiększenie szpary powiekowej oraz zwiększenie pigmentacji tęczówki. Efekty te były podobne do obserwowanych po podaniu innych prostanoidów do oka.^{3 4}

Badania toksyczności miejscowej na modelach zwierzęcych wykazały, że miejscowe podawanie trawoprostu małpom do prawego worka spojówkowego w stężeniu do 0,012%, dwa razy na dobę przez jeden rok, nie powodowało żadnych ogólnych działań toksycznych. Ten wynik był spójny we wszystkich badaniach bezpieczeństwa przedklinicznego.^{5 6 7}

W badaniach toksycznego wpływu na narząd wzroku u małp wykazano dodatkowo, że podawanie trawoprostu w dawce 0,45 mikrograma dwa razy na dobę powodowało powiększenie szpary powiekowej.^{8 9}

Badania toksyczności na komórkach i tkankach

Badania prowadzone na hodowlach ludzkich komórek rogówki oraz na królikach po podaniu miejscowym do oka wykazały, że produkty zawierające trawoprost z tymololem konserwowane przy użyciu polyquaternium-1 wywoływały minimalne działanie toksyczne na powierzchni oka w porównaniu do kropli do oczu konserwowanych chlorkiem benzalkoniowym.^{10 11 12 13}

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Szeroko zakrojone badania toksycznego wpływu trawoprostu na rozrodczość prowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych – szczurach, myszach i królikach, stosując ogólnoustrojową drogę podania. Obserwowane zmiany miały związek z agonistycznym oddziaływaniem na receptor FP macicy i manifestowały się następująco:^{14 15}

• wczesna śmiertelność płodów
• poimplantacyjna utrata płodów
• działania toksyczne na płód

^{16 17}

Podawanie ogólnoustrojowe trawoprostu w okresie organogenezy ciężarnym samicom szczurów w dawkach ponad 200 razy większych od dawek klinicznych powodowało zwiększenie częstości występowania wad wrodzonych.^{18 19 20 21}

W badaniach radioznakowanego trawoprostu (3H-trawoprost) u ciężarnych samic szczurów wykryto niewielki poziom radioaktywności w płynie owodniowym i w tkankach płodu, co wskazuje na przenikanie substancji przez barierę łożyskową.^{22 23 24 25 26}

Badania wpływu na rozrodczość i rozwój wykazały silny wpływ trawoprostu na utratę płodów, którą obserwowano z dużą częstością u szczurów i myszy. Efekty te występowały przy stężeniach w osoczu odpowiednio 180 pg/ml u szczurów i 30 pg/ml u myszy, co stanowiło ekspozycję od 1,2 do 6 razy większą od narażenia klinicznego (do 25 pg/ml).^{27 28 29 30 31 32}

Dane toksykologiczne dotyczące tymololu

Dane uzyskane w badaniach nieklinicznych tymololu, który często występuje w kombinacji z trawoprostem w produktach leczniczych, obejmowały konwencjonalne badania farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i działania rakotwórczego. Wyniki tych badań nie ujawniły żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi dotyczącego tymololu.^{33 34 35 36}

Badania toksyczności reprodukcyjnej tymololu wykazały następujące zjawiska:^{37 38}

• opóźnienie kostnienia u płodów szczurów przy braku niekorzystnego wpływu na rozwój pourodzeniowy – efekt zaobserwowano po stosowaniu dawek 7000 razy przekraczających dawkę kliniczną
• zwiększenie resorpcji płodów u królików – efekt zaobserwowano po stosowaniu dawek 14000 razy przekraczających dawkę kliniczną

^{39 40}

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania trawoprostu wskazują, że substancja ta:^{41 42}

• Przy podaniu miejscowym w badaniach na małpach nie powoduje ogólnoustrojowych działań toksycznych
• Powoduje lokalne efekty, takie jak zwiększenie szpary powiekowej i zwiększenie pigmentacji tęczówki
• Ma silny wpływ na rozrodczość i rozwój płodów w badaniach na gryzoniach i królikach przy podaniu ogólnoustrojowym
• W połączeniu z tymololem, przy zastosowaniu odpowiednich konserwantów (polyquaternium-1), wykazuje minimalne działanie toksyczne na powierzchni oka

^{43 44}

Należy podkreślić, że efekty obserwowane w badaniach toksyczności reprodukcyjnej występowały przy ekspozycjach znacznie przekraczających maksymalny poziom ekspozycji u ludzi, co sugeruje ograniczoną istotność tych odkryć dla stosowania klinicznego. Jednakże silny wpływ trawoprostu na utratę płodów, nawet przy ekspozycji tylko nieznacznie większej od narażenia klinicznego, wskazuje na potencjalne ryzyko w przypadku stosowania u kobiet w ciąży.^{45 46}