Właściwości farmakodynamiczne
Teryparatyd

Właściwości farmakodynamiczne teryparatydu

Teryparatyd, będący aktywnym fragmentem (1-34) endogennego ludzkiego parathormonu (PTH), jest syntetycznie wytwarzaną substancją o identycznej strukturze jak sekwencja 34 N-końcowych aminokwasów endogennego parathormonu. Należy on do grupy farmakoterapeutycznej leków wpływających na homeostazę wapnia, hormonów przytarczyc i ich analogów (kod ATC: H05 AA02). ¹

Mechanizm działania

Endogenny parathormon (PTH) zbudowany z 84 aminokwasów stanowi główny czynnik regulujący metabolizm wapnia i fosforanów w tkance kostnej i nerkach. Fizjologiczne działanie PTH obejmuje pobudzanie procesu tworzenia kości poprzez bezpośredni wpływ na komórki kościotwórcze (osteoblasty) oraz pośrednie zwiększanie wchłaniania wapnia w jelitach, zwiększanie zwrotnego wchłaniania wapnia w kanalikach nerkowych i zwiększanie wydalania fosforanów przez nerki. ²

Teryparatyd wspomaga proces tworzenia się kości w leczeniu osteoporozy. Jego wpływ na układ kostny jest uzależniony od przebiegu ekspozycji ogólnoustrojowej. Podawanie teryparatydu raz na dobę zwiększa odkładanie się nowej tkanki kostnej na powierzchni warstwy beleczkowej i korowej, dzięki silniejszemu pobudzaniu aktywności osteoblastów niż osteoklastów. ³

Skuteczność kliniczna teryparatydu

Czynniki ryzyka

W celu identyfikacji osób o podwyższonym ryzyku osteoporotycznych złamań, które mogą odnieść korzyść z leczenia teryparatydem, należy uwzględnić niezależne czynniki ryzyka, takie jak:

• mała gęstość mineralna kości (BMD)
• wiek
• wcześniejsze złamania
• złamania szyjki kości udowej u członków rodziny
• zwiększona przebudowa kości
• niski indeks masy ciała (BMI)

⁴

Należy przyjąć, że wysokie ryzyko złamań kości dotyczy kobiet w okresie przedmenopauzalnym z osteoporozą spowodowaną stosowaniem glikokortykosteroidów, u których wystąpiło złamanie kości lub stwierdzono zespół czynników ryzyka predysponujących do zaliczenia do grupy wysokiego ryzyka złamań kości, takich jak:

• mała gęstość mineralna kości (np. wskaźnik T score ≤−2)
• długotrwałe leczenie glikokortykosteroidami w dużych dawkach (np. ≥7,5 mg na dobę przez co najmniej 6 miesięcy)
• choroba podstawowa o dużej intensywności
• mała aktywność hormonów płciowych

⁵

Osteoporoza w okresie pomenopauzalnym

W głównym badaniu klinicznym wzięło udział 1637 kobiet w okresie pomenopauzalnym (średnia wieku 69,5 lat). Na początku badania 90% pacjentek przebyło jedno lub więcej złamań kręgów, a średnia gęstość mineralna kości mierzona w kręgach wynosiła 0,82 g/cm² (co odpowiadało wartości wskaźnika T-score= -2,6). Wszystkim pacjentkom podawano 1000 mg wapnia oraz minimum 400 IU witaminy D dziennie. ⁶

Wyniki stosowania teryparatydu przez okres do 24 miesięcy (średnio 19 miesięcy) wykazały statystycznie istotne zmniejszenie częstości złamań. Aby zapobiec jednemu lub więcej nowym złamaniom kręgów, 11 kobiet musiano leczyć średnio przez 19 miesięcy. ⁷

⁸

Po średnio 19 miesiącach leczenia odnotowano istotne zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej (BMD) w odcinku lędźwiowym kręgosłupa i kości biodra, odpowiednio o 9% i 4% w porównaniu z placebo (p<0,001). <sup data-drug="Osteoteri" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po średnio 19 miesiącach leczenia, odnotowano zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej (BMD) lędźwiowego odcinka kręgosłupa i kości biodra odpowiednio o 9% i 4% w porównaniu z placebo (p9

Postępowanie po leczeniu

Po zakończeniu leczenia teryparatydem, 1262 kobiety w okresie pomenopauzalnym, które uczestniczyły w badaniu kluczowym, włączono do badania obserwacyjnego. Podstawowym celem tego badania było zebranie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania teryparatydu. W tym czasie dozwolone było stosowanie innych metod leczenia osteoporozy i wykonywano dodatkową ocenę złamań kręgów. ¹⁰

Średnio w okresie 18 miesięcy po zakończeniu stosowania teryparatydu odnotowano zmniejszenie o 41% (p=0,004) liczby pacjentek z co najmniej jednym nowym złamaniem kręgu w porównaniu z placebo. ¹¹

W otwartym badaniu 503 kobiety w okresie pomenopauzalnym z zaawansowaną osteoporozą, u których w ciągu ostatnich 3 lat wystąpiło złamanie związane ze zwiększoną łamliwością kości (83% stosowało wcześniej leczenie osteoporozy), przyjmowały teryparatyd przez okres do 24 miesięcy. Po 24 miesiącach średnie zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej w odniesieniu do wartości wyjściowych wynosiło:

• w odcinku lędźwiowym kręgosłupa: 10,5%
• w kości biodra: 2,6%
• w szyjce kości udowej: 3,9%

W okresie pomiędzy 18. a 24. miesiącem leczenia średnie zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej wynosiło odpowiednio 1,4%, 1,2% i 1,6% dla wymienionych lokalizacji. ¹²

Porównanie z ryzedronianem

W 24-miesięcznym, podwójnie zaślepionym badaniu fazy 4 z kontrolą porównawczą i losowym doborem uczestników, wzięło udział 1360 kobiet w okresie pomenopauzalnym z rozpoznaną osteoporozą. Pacjentki zostały losowo przydzielone do grupy przyjmującej teryparatyd (680 osób) lub ryzedronian w dawce 35 mg/tydzień doustnie (680 osób). Średni wiek uczestniczek wynosił 72,1 lat, a mediana wcześniejszych złamań kręgów wynosiła 2. Wcześniejsze leczenie bisfosfonianami otrzymało 57,9% pacjentek, a 18,8% podczas badania przyjmowało jednocześnie glikokortykoidy. ¹³

Badanie ukończyło 1013 (74,5%) pacjentek. Średnia (mediana) skumulowana dawka glikokortykoidów wynosiła 474,3 (66,2) mg w grupie stosującej teryparatyd i 898,0 (100,0) mg w grupie stosującej ryzedronian. Średnie (mediana) spożycie witaminy D wynosiło 1433 IU/dobę (1400 IU/dobę) w grupie teryparatydu i 1191 IU/dobę (900 IU/dobę) w grupie ryzdronianu. ¹⁴

W analizie pacjentek, u których wykonano radiografię kręgosłupa na początku i podczas kontroli, częstość występowania nowych złamań kręgów wynosiła 5,4% (28/516) u pacjentek leczonych teryparatydem i 12,0% (64/533) u pacjentek leczonych ryzedronianem, co daje ryzyko względne 0,44 (95% CI: 0,29-0,68), p<0,0001. Skumulowana częstość występowania wszystkich złamań klinicznych (kliniczne złamania kręgosłupa i inne) wynosiła 4,8% w grupie teryparatydu i 9,8% w grupie ryzdronianu, przy współczynniku ryzyka 0,48 (95% CI: 0,32-0,74), p=0,0009. <sup data-drug="Osteoteri" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przypadku osób, u których wyjściowo i kontrolnie wykonano radiografię kręgosłupa, częstość występowania nowych złamań kręgów wynosiła 28/516 (5,4%) u pacjentek leczonych teryparatydem i 64/533 (12,0%) u pacjentek leczonych ryzedronianem, ryzyko względne (95% CI) = 0,44 (0,29-0,68), p15

Osteoporoza u mężczyzn

W badaniu klinicznym uczestniczyło 437 mężczyzn (średnia wieku 58,7 lat) z osteoporozą powstałą w wyniku niedoczynności gonad (stwierdzona w przypadku małego porannego stężenia wolnego testosteronu lub zwiększonego stężenia FSH lub LH) lub osteoporozą idiopatyczną. Wyjściowo średnia gęstość mineralna tkanki kostnej kręgosłupa i szyjki kości udowej oznaczana za pomocą wskaźnika T-scores wynosiła odpowiednio -2,2 i -2,1. U 35% pacjentów stwierdzono złamania kręgów, a u 59% złamania pozakręgowe. ¹⁶

Wszyscy uczestnicy otrzymywali 1000 mg wapnia oraz minimum 400 IU witaminy D dziennie. Gęstość mineralna tkanki kostnej (BMD) kręgosłupa lędźwiowego istotnie wzrosła już po trzech miesiącach terapii. Po 12 miesiącach leczenia odnotowano zwiększenie BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa i kości biodra odpowiednio o 5% i 1% w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono jednak istotnego wpływu terapii na częstość występowania złamań. ¹⁷

Osteoporoza spowodowana stosowaniem glikokortykosteroidów

Skuteczność teryparatydu została wykazana w pierwszej 18-miesięcznej fazie 36-miesięcznego, randomizowanego, kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą, z użyciem leku porównawczego (alendronian w dawce 10 mg/dobę). W badaniu wzięli udział mężczyźni i kobiety (N=428) długotrwale stosujący glikokortykosteroidy (w dawce odpowiadającej co najmniej 5 mg prednizonu przez minimum 3 miesiące). Na początku badania u 28% uczestników stwierdzono co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne na zdjęciach rentgenowskich. Wszyscy pacjenci otrzymywali 1000 mg wapnia i 800 IU witaminy D dziennie. ¹⁸

W badaniu uczestniczyły kobiety w okresie pomenopauzalnym (N=277), kobiety w okresie przedmenopauzalnym (N=67) i mężczyźni (N=83). Charakterystyka grup na początku badania przedstawiała się następująco:

• Kobiety w okresie pomenopauzalnym: średni wiek 61 lat, średnia gęstość mineralna tkanki kostnej (BMD) lędźwiowego odcinka kręgosłupa mierzona wskaźnikiem T-score -2,7, mediana dawki odpowiadająca 7,5 mg prednizonu/dobę, u 34% co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne na RTG
• Kobiety w okresie przedmenopauzalnym: średni wiek 37 lat, średnia gęstość mineralna tkanki kostnej (BMD) lędźwiowego odcinka kręgosłupa mierzona wskaźnikiem T-score -2,5, mediana dawki odpowiadająca 10 mg prednizonu/dobę, u 9% co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne na RTG
• Mężczyźni: średni wiek 57 lat, średnia gęstość mineralna tkanki kostnej (BMD) lędźwiowego odcinka kręgosłupa mierzona wskaźnikiem T-score -2,2, mediana dawki odpowiadająca 10 mg prednizonu/dobę, u 24% co najmniej jedno złamanie kręgu widoczne na RTG

¹⁹

Pierwszą fazę badania trwającą 18 miesięcy ukończyło 69% pacjentów. W końcowym punkcie po 18 miesiącach wykazano, że stosowanie teryparatydu spowodowało istotne zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej odcinka lędźwiowego kręgosłupa (7,2%) w porównaniu z alendronianem (3,4%) (p<0,001). Teryparatyd spowodował również znaczące zwiększenie gęstości mineralnej kości biodra (3,6%) w porównaniu z alendronianem (2,2%) (p<0,01), jak również szyjki kości udowej (3,7%) w porównaniu z alendronianem (2,1%) (p<0,05). <sup data-drug="Osteoteri" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszą fazę badania trwającą 18 miesięcy ukończyło 69% pacjentów. W punkcie końcowym po 18 miesiącach wykazano, że stosowanie teryparatydu spowodowało istotne zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej (7,2%) odcinka lędźwiowego kręgosłupa w porównaniu z alendronianem (3,4%) (p<0,001). Stosowanie teryparatydu spowodowało istotne zwiększenie gęstości mineralnej kości biodra (3,6%) w porównaniu z alendronianem (2,2%) (p<0,01), jak również szyjki kości udowej (3,7%) w porównaniu z alendronianem (2,1%) (p20

W okresie pomiędzy 18. a 24. miesiącem leczenia teryparatydem gęstość mineralna tkanki kostnej dodatkowo zwiększyła się w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, kości biodra i szyjce kości udowej odpowiednio o 1,7%, 0,9% i 0,4%. ²¹

Analiza zdjęć rentgenowskich kręgosłupa po 36 miesiącach u 169 pacjentów leczonych alendronianem i 173 pacjentów stosujących teryparatyd wykazała, że nowe złamanie kręgu wystąpiło u 13 pacjentów (7,7%) z grupy leczonej alendronianem w porównaniu z 3 pacjentami (1,7%) z grupy leczonej teryparatydem (p=0,01). Ponadto, złamania pozakręgowe wystąpiły u 15 z 214 pacjentów (7,0%) leczonych alendronianem w porównaniu z 16 z 214 pacjentów (7,5%) leczonych teryparatydem (p=0,84). ²²

U kobiet w okresie przedmenopauzalnym obserwowano znacząco większe zwiększenie gęstości mineralnej kości od punktu wyjściowego do końcowego punktu po 18 miesiącach w grupie leczonej teryparatydem w porównaniu z grupą otrzymującą alendronian:

• w lędźwiowej części kręgosłupa: 4,2% vs -1,9% (p<0,001)
• w kości biodra: 3,8% vs 0,9% (p=0,005)

Nie wykazano jednak istotnego wpływu na częstość złamań kości. <sup data-drug="Osteoteri" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U kobiet w okresie przedmenopauzą zwiększenie gęstości mineralnej kości od punktu wyjściowego do końcowego po 18 miesiącach było istotnie większe w grupie pacjentek stosujących teryparatyd w porównaniu z grupą pacjentek przyjmujących alendronian i wynosiło: w przypadku lędźwiowej części kręgosłupa 4,2% w porównaniu −1,9%; p23