Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Sodu cytrynian

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania sodu cytrynianu

Sodu cytrynian jest substancją powszechnie stosowaną w roztworach do terapii nerkozastępczej, infuzji oraz preparatach doodbytniczych. Wymaga szczególnej uwagi ze strony personelu medycznego ze względu na specyficzne właściwości oraz potencjalne działania niepożądane wynikające z jego metabolizmu i wpływu na gospodarkę wodno-elektrolitową organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółowe ostrzeżenia i środki ostrożności związane ze stosowaniem tej substancji w różnych postaciach farmaceutycznych i wskazaniach.¹

Antykoagulacja cytrynianowa w terapii nerkozastępczej

Sodu cytrynian jest powszechnie wykorzystywany w regionowej antykoagulacji cytrynianowej (RCA) podczas ciągłych terapii nerkozastępczych. W tym zastosowaniu istotne jest przestrzeganie określonych warunków podawania i monitorowania pacjenta.²

Monitorowanie parametrów biochemicznych

Podczas stosowania cytrynianowej terapii przeciwzakrzepowej konieczne jest ścisłe monitorowanie stanu hemodynamicznego pacjenta, równowagi płynów, stężenia glukozy, elektrolitów i równowagi kwasowo-zasadowej przed oraz w trakcie zabiegu. Częstotliwość kontroli zależy od stanu pacjenta i rodzaju stosowanej procedury:³

• Zjonizowany wapń u pacjenta, pH, wodorowęglan, sód oraz mleczan – należy oznaczać na początku lub przynajmniej w ciągu pierwszej godziny od rozpoczęcia terapii
• Zalecane częstości kolejnych pomiarów:
  • Co 1 godzinę dla plazmaferezy terapeutycznej (TPE)
  • Co 3-4 godziny dla powolnej, przedłużonej codziennej dializy (SLEDD)
  • Co 6-8 godzin dla ciągłej hemodializy żylno-żylnej (CVVHD) i ciągłej hemodiafiltracji żylno-żylnej (CVVHDF)
• W przypadku bardziej intensywnej kontroli, częstość pomiarów powinna być 2-4 razy większa

⁴

Dla zbilansowanych roztworów mogą wystarczyć pomiary magnezu i całkowitego wapnia przed i po zabiegu (dla TPE, SLEDD) lub raz na dobę (dla CVVHD, CVVHDF). Zaleca się, aby analizator gazów krwi był bezpośrednio dostępny.⁵

Przy pobieraniu próbek preferowany jest osobny dostęp tętniczy. Port do pobierania próbek na linii dostępu może dawać fałszywe wyniki w przypadku recyrkulacji przy końcówce cewnika. Jeśli protokół RCA wymaga kontrolowania zjonizowanego wapnia w obiegu pozaustrojowym, konieczny jest odpowiedni port do pobierania próbek.⁶

Protokół antykoagulacji cytrynianowej może wymagać pierwszego pomiaru w ciągu 20-30 minut po rozpoczęciu zabiegu w celu potwierdzenia prawidłowej instalacji obiegu. Kolejne pomiary należy wykonać po każdym dostosowaniu dawki cytrynianu (zalecane jest odczekanie ponad 5 minut od dostosowania przed pobraniem próbki). ^{5 minut od dostosowania przed pobraniem próbki dla określenia nowego stężenia zjonizowanego wapnia).”>7}

Kumulacja cytrynianu – problem metaboliczny

U pacjentów ze zmniejszonym metabolizmem cytrynianu, takich jak osoby z upośledzoną funkcją wątroby, hipoksją lub zaburzeniami metabolizmu tlenu, antykoagulacja cytrynianowa może prowadzić do nagromadzenia cytrynianu w organizmie. Dotyczy to zarówno dorosłych, jak i dzieci.⁸

Oznakami kumulacji cytrynianu są:⁹

• Zjonizowana hipokalcemia
• Zwiększone zapotrzebowanie na substytucję wapnia
• Stosunek wapnia całkowitego do wapnia zjonizowanego powyżej 2,25-2,3
• Kwasica metaboliczna
• Zmniejszony klirens mleczanu podczas terapii (wczesny objaw)

¹⁰

W przypadku nagromadzenia cytrynianu należy rozważyć następujące interwencje:¹¹

• Zwiększenie przepływu dializatu
• Zmniejszenie przepływu krwi
• Zmniejszenie dawkowania cytrynianu
• Zaprzestanie stosowania antykoagulacji cytrynianowej
• Uzupełnienie wodorowęglanu dla skorygowania kwasicy metabolicznej

¹²

Nadmierne obciążenie cytrynianem

Roztwory zawierające cytrynian sodu są często hipernatremiczne i po zmetabolizowaniu stanowią źródło wodorowęglanu. W protokołach antykoagulacji cytrynianowej należy preferować stosowanie koncentratów niskosodowych i niskowodorowęglanowych.¹³

Pomimo tych środków ostrożności może wystąpić jatrogenna zasadowica metaboliczna i hipernatremia. Można im przeciwdziałać poprzez:¹⁴

• Zmniejszenie przepływu krwi
• Zwiększenie przepływu dializatu (zgodnie z protokołem RCA)
• W przypadku zasadowicy metabolicznej – rozważenie kontrolowanej infuzji 0,9% chlorku sodu
• W przypadku hipernatremii – rozważenie kontrolowanej infuzji 5% glukozy

¹⁵

Przy wyborze interwencji lekarz powinien wziąć pod uwagę dodatkowy ładunek objętości związany z infuzją płynów.¹⁶

Nadmierne obciążenie cytrynianem może również skutkować wykrzepianiem w filtrze (zmniejszoną przepuszczalnością filtra), co może prowadzić do hiperkalcemii, zasadowicy metabolicznej, hipernatremii i innych odchyleń. W takim przypadku filtr należy wymienić.¹⁷

Niewystarczający ładunek cytrynianu

Jeśli inne roztwory stosowane w protokole antykoagulacji cytrynianowej nadmiernie kompensują efekt dostarczania sodu i buforu wodorowęglanowego, może wystąpić jatrogenna kwasica metaboliczna i hiponatremia. Tym zaburzeniom można przeciwdziałać poprzez:¹⁸

• Zwiększenie przepływu krwi
• Zmniejszenie przepływu dializatu (zgodnie z protokołem RCA)
• Podanie kontrolowanej infuzji roztworu wodorowęglanu sodu w przypadku utrzymującej się kwasicy metabolicznej i hiponatremii

¹⁹

Przedłużone unieruchomienie pacjenta

Podczas stosowania antykoagulacji cytrynianowej wczesne oznaki zjonizowanej hiperkalcemii mogą być maskowane przez zmniejszenie szybkości infuzji wapnia. Szczególnie u pacjentów pozostających długo w unieruchomionej pozycji może dochodzić do przebudowy/demineralizacji kości, prowadzącej do uwalniania wapnia i potencjalnie do złamań.²⁰

U pacjentów poddanych antykoagulacji cytrynianowej w trybie ciągłym przez okres dłuższy niż 2 tygodnie, lub u których dawka podawanego w infuzji wapnia zmniejsza się w sposób postępujący, należy ściśle kontrolować markery obrotu kostnego.²¹

Wczesne wykrzepianie pomimo antykoagulacji cytrynianowej

Wczesne wykrzepianie może wystąpić pomimo stosowania adekwatnej antykoagulacji cytrynianowej u pacjentów w stanie (lub z podejrzeniem stanu) nadkrzepliwości, np. w indukowanej przez heparynę trombocytopenii typu II. W takim przypadku może być konieczne zastosowanie odpowiednio wybranego antykoagulanta systemowego. Antykoagulacja cytrynianowa może być stosowana dodatkowo w celu dalszej poprawy drożności filtra.²²

Szczególne środki ostrożności dla wybranych grup pacjentów

Zatrucia powodujące dysfunkcję mitochondriów

Pacjenci ze znaną ciężką dysfunkcją mitochondriów (np. zatrucia paracetamolem i metforminą) powinni być raczej leczeni według alternatywnego protokołu antykoagulacji, aby zmniejszyć ryzyko kumulacji cytrynianu. Jeśli rozpoczęto leczenie cytrynianem, należy przestrzegać specjalnych zasad dawkowania dla tej grupy pacjentów.²³

Wcześniej występująca hipokalcemia

U pacjentów w stanie krytycznym może występować hipokalcemia. Podczas pierwszych godzin zabiegu z zastosowaniem antykoagulacji cytrynianowej może dojść do spadku stężenia zjonizowanego wapnia systemowego, który następnie się cofa. Dlatego wcześniej występującą hipokalcemię należy leczyć przed rozpoczęciem procedury, aby zmniejszyć ryzyko objawów klinicznie istotnej hipokalcemii po rozpoczęciu zabiegu.²⁴

Kompleksowanie i klirens wapnia i magnezu

Cytrynian chelatuje jony wapnia i magnezu, co wskutek następującej potem eliminacji w filtrze może powodować hipokalcemię i/lub hipomagnezemię. Infuzja wapnia w celu wyrównania strat jest często praktyką standardową, a konieczna może być również suplementacja magnezu. Konieczność wyrównywania tych strat musi być uwzględniona w protokole antykoagulacji cytrynianowej.²⁵

Substytucja produktami krwiopochodnymi (TPE)

Protokół wymiany w plazmaferezie terapeutycznej (TPE) u pacjentów w stanie krytycznym często zawiera podawanie preparatów osocza zawierających cytrynian, np. osocza świeżo mrożonego. Produkty krwiopochodne, oprócz tego, że dostarczają dodatkową ilość cytrynianu, mogą być również hipernatremiczne. Zwiększa się więc ryzyko zarówno kumulacji cytrynianu, jak i nadmiernego obciążenia cytrynianem. Protokół antykoagulacji cytrynianowej musi uwzględniać odpowiednie postępowanie w takim przypadku.²⁶

Zaburzenia równowagi elektrolitowej przy stosowaniu cytrynianu

Podczas terapii z wykorzystaniem cytrynianów mogą wystąpić różne zaburzenia równowagi elektrolitowej, które wymagają odpowiedniego monitorowania i interwencji.²⁷

Zaburzenia gospodarki wapniem

Hipokalcemia układowa (niskie stężenie wapnia zjonizowanego) może wynikać z dwóch różnych mechanizmów:²⁸

• Niewystarczające uzupełnienie utraty wapnia spowodowanej cytrynianem podawanym przez filtr (niskie stężenie wapnia zjonizowanego i wapnia całkowitego) – wymaga regulacji szybkości przepływu roztworu wapnia stosowanego w ramach suplementacji
• Nagromadzenie cytrynianu w wyniku osłabienia metabolizmu w wątrobie i mięśniach (wysoki stosunek stężenia wapnia całkowitego do wapnia zjonizowanego) – wymaga częściowej zamiany lub całkowitej wymiany cytrynianu na płyn substytucyjny bez cytrynianu (CVVH) lub jednoczesnego zaprzestania podawania albo zmniejszenia szybkości przepływu cytrynianu i zwiększenia szybkości przepływu dializatu w celu skuteczniejszego usuwania cytrynianu (CVVHDF)

²⁹

Hiperkalcemia układowa może wystąpić w dwóch sytuacjach:³⁰

• W wyniku nadmiernej perfuzji płynu substytucyjnego zawierającego wapń – może dojść do wzrostu stężenia wapnia całkowitego i wapnia zjonizowanego, co wymaga zmniejszenia szybkości przepływu roztworu wapnia
• Z powodu nagromadzenia cytrynianu wapnia w związku ze zbyt dużą szybkością przepływu cytrynianu lub niemożnością metabolizowania wystarczających ilości cytrynianu – charakteryzuje się wysokim stężeniem wapnia całkowitego z wysokim stosunkiem stężenia wapnia całkowitego do wapnia zjonizowanego; w takiej sytuacji należy przerwać lub ograniczyć podawanie cytrynianu we wlewie

³¹

Zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej

Kwasica metaboliczna może rozwinąć się w przypadku niedostatecznego metabolizmu kwasu cytrynowego w wątrobie i mięśniach, co może nastąpić w przypadku marskości wątroby lub ostrej niewydolności wątroby. W tych przypadkach kwas cytrynowy odkłada się, w wyniku czego rozwija się kwasica metaboliczna. U tych pacjentów zwiększa się również typowa luka anionowa, co odzwierciedla wzrost stężenia jonów cytrynianowych. W większości przypadków gromadzi się także mleczan.³²

Kwasica metaboliczna wynikająca z niemożności metabolizmu kwasu cytrynowego może być wcześnie rozpoznana na podstawie rutynowych kontroli parametrów metabolicznych. Jeżeli dojdzie do nagromadzenia cytrynianu i/lub rozwinięcia się lub pogłębienia kwasicy metabolicznej podczas terapii, może być niezbędne zmniejszenie szybkości wlewu cytrynianu lub jego przerwanie.³³

Zasadowica metaboliczna może wystąpić, gdy szybkość netto podawania cytrynianu przekroczy wartość niezbędną do utrzymania równowagi kwasowo-zasadowej. Niektórzy pacjenci tolerują dużą szybkość podawania cytrynianu we wlewie i wymagają takiej szybkości wlewu w celu utrzymania stężenia wapnia zjonizowanego w krążeniu pozaustrojowym w żądanym zakresie.³⁴

Stan ten można wyrównać poprzez:³⁵

• Zmniejszenie szybkości przepływu krwi, co umożliwia zmniejszenie szybkości podawania pacjentowi cytrynianu we wlewie
• Zwiększenie szybkości przepływu dializatu, co również pozwala utrzymać odpowiednią dawkę CRRT
• Podanie we wlewie 0,9% roztworu chlorku sodu za filtrem
• Zmianę składu roztworu CRRT

Do nagromadzenia cytrynianu i rozwoju zasadowicy metabolicznej z hipokalcemią może także dojść w przypadku otrzymania przez pacjenta dużej objętości produktów krwiopochodnych zawierających cytrynian, a dawka terapii nerkozastępczej jest zbyt niska.³⁶

Zaleca się regularne monitorowanie stężenia wapnia we krwi u pacjentów z zasadowicą metaboliczną, gdyż ten stan zwiększa możliwość wystąpienia hipokalcemii.³⁷

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm cytrynianu (do wodorowęglanu) może być zmniejszony, co prowadzi do nagromadzenia cytrynianu. W przypadku stosowania cytrynianów u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (np. ≤12 w skali Childa-Pugha) ważne jest częste monitorowanie pH, elektrolitów, stosunku wapnia całkowitego do zjonizowanego i układowego wapnia zjonizowanego, aby uniknąć zaburzeń równowagi elektrolitowej i/lub równowagi kwasowo-zasadowej.³⁸

Cytrynianów nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.³⁹

Interakcje z preparatami krwi podczas przetaczania

Ze względu na obecność jonów wapnia, niektórych produktów zawierających cytrynian nie należy podawać podczas przetaczania krwi równocześnie przez ten sam zestaw, ponieważ może wystąpić ryzyko wykrzepiania.⁴⁰

Szczególne ostrzeżenia dotyczące roztworów doodbytniczych zawierających cytrynian sodu

W przypadku preparatów doodbytniczych zawierających cytrynian sodu (jak Microlax) należy przestrzegać następujących zasad:⁴¹

• W przypadku pogorszenia bądź utrzymywania się objawów zaparcia przez więcej niż kilka dni należy skonsultować się z lekarzem
• Należy unikać stosowania produktu przez długi czas
• Należy pamiętać, że leczenie zaparć z zastosowaniem produktów leczniczych stanowi jedynie dodatkowy środek względem zdrowego trybu życia:
  • zalecane jest spożywanie dużych ilości płynów i błonnika pokarmowego
  • zalecana jest aktywność fizyczna i ćwiczenia na pobudzenie pracy jelit

⁴²

Środki ostrożności dla roztworów doodbytniczych zawierających cytrynian sodu:⁴³

• Nie zaleca się stosowania produktu w przypadku występowania:
  • stanu zapalnego żylaków odbytu
  • szczeliny odbytu
  • zapalenia odbytnicy i okrężnicy powiązanego z krwawieniem
• Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku stosowania u pacjentów:
  • ze stanem zapalnym lub owrzodzeniem jelita grubego
  • cierpiących na ostre zaburzenia żołądkowo-jelitowe

⁴⁴

Ostrzeżenia dotyczące roztworów do infuzji zawierających cytrynian sodu

Podczas stosowania roztworów do infuzji zawierających cytrynian sodu (np. Optilyte) należy obserwować stan kliniczny pacjenta i w miarę potrzeby oznaczyć stężenie elektrolitów, parametry równowagi kwasowo-zasadowej oraz ilość wydalanego moczu. U pacjentów z hiperkalciurią lub kamicą nerkową należy kontrolować wydalanie wapnia z moczem.⁴⁵

Ze względu na występujące w roztworze jony sodu należy stosować ostrożnie u pacjentów z:⁴⁶

• niewydolnością krążenia
• przewlekłą niewydolnością nerek
• innymi stanami klinicznymi z obrzękami spowodowanymi zatrzymaniem jonów sodu

Podczas szybkiego podawania, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów ze zmniejszoną tolerancją na przeciążenie układu krążenia mogą występować:⁴⁷

• obrzęk płuc
• niewydolność krążenia

Monitorowanie stanu hemodynamicznego i równowagi płynów

Stan hemodynamiczny pacjenta i równowagę płynów należy monitorować podczas całego zabiegu z wykorzystaniem roztworów zawierających cytrynian sodu.⁴⁸

W przypadku hiperwolemii można:⁴⁹

• Zwiększyć szybkość netto ultrafiltracji przepisaną dla urządzenia do CRRT
• Zmniejszyć szybkość podawania roztworów innych niż płyn substytucyjny i/lub dializat

W przypadku hipowolemii można:⁵⁰

• Zmniejszyć szybkość netto ultrafiltracji przepisaną dla urządzenia do CRRT
• Zwiększyć szybkość podawania roztworów innych niż płyn substytucyjny i/lub dializat